Pyrazinamid (Pyrafat) är ett antibiotikum som främst används för att behandla tuberkulos, vanligtvis som en del av en kombinationsbehandling tillsammans med andra läkemedel mot tuberkulos.
Pyrazinamid verkar genom att rikta in sig på vilande eller långsamt växande bakterier som andra antibiotika kanske inte dödar effektivt. Inuti kroppen omvandlas pyrazinamid till sin aktiva form – pyrazinsyra, som stör bakteriecellens membran och energiproduktion. Denna verkan är särskilt effektiv i de sura miljöer där tuberkulosbakterier ofta överlever, till exempel inuti infekterade celler. Genom att bidra till att eliminera dessa envisa bakterier förkortar pyrazinamid behandlingstiden för tuberkulos. Detta läkemedel måste dock användas med försiktighet, eftersom det kan ge biverkningar som levertoxicitet och ledvärk.
Läkemedlet pyrazinamid säljs även under varumärkena Pyrafat, Pyrazinamide Lederle, Rifater eller Zinamide.
Biverkningar av pyrazinamid (Pyrafat)
Biverkningar av pyrazinamid är:
- Hepatotoxicitet (läkemedelsinducerad leverskada)
- Hyperurikemi och gikt
- Illamående, kräkningar och aptitlöshet
- Artralgi (ledvärk)
- Hudutslag och ljuskänslighet
- Trombocytopeni (lågt antal blodplättar)
- Sideroblastisk anemi
- Dysuri (smärtsam urinering) och urineringssvårigheter
- Perifer neuropati.
Härnäst förklarar vi biverkningarna och ger dig råd om hur du kan undvika eller minska dem.
1. Hepatotoxicitet (läkemedelsinducerad leverskada)
Pyrazinsyra – den aktiva metaboliten av pyrazinamid – genomgår vidare omvandling i levern, och dess metaboliska biprodukter kan överbelasta leverns avgiftningsvägar. Pyrazinsyra hämmar direkt mitokondriernas funktion i levercellerna, stör beta-oxidationen av fettsyror och främjar oxidativ stress genom att tömma glutation. Resultatet blir skador på levercellerna som sträcker sig från mild, symptomfri förhöjning av leverenzymer till allvarlig akut leversvikt. Pyrazinamid (Pyrafat) bidrar till att orsaka levertoxicitet även när det används tillsammans med isoniazid och rifampicin, som i sig är levertoxiska, vilket gör det svårt att avgöra vilket läkemedel som orsakade skadan i en kombinationsbehandling.
Allvarlig leverskada (definierad som en ökning av alaninaminotransferas – ett leverenzym – till mer än tre gånger den övre gränsen för normalvärdet, åtföljd av symtom) förekommer hos cirka 7 % av de personer som tar standardbehandlingar mot tuberkulos som innehåller pyrazinamid. Enzymförhöjning utan kliniska symtom förekommer hos upp till 20 % av patienterna. Dödlig akut leversvikt som främst kan hänföras till pyrazinamid är sällsynt, med en uppskattad incidens på mindre än 0,1 %.
Innan du börjar ta pyrazinamid bör din läkare mäta dina basvärden för leverfunktionstester. Under behandlingen måste leverenzymerna övervakas med två och fyra veckors mellanrum, och därefter en gång i månaden. Du bör helt undvika att dricka alkohol under hela behandlingsperioden, eftersom alkohol i sig skadar levern och denna kombination avsevärt ökar risken. Rapportera omedelbart följande varningssignaler till din läkare: gulfärgning av huden eller ögonen (gulsot), mörk urin, blek avföring, smärta i övre högra delen av buken, ovanlig trötthet eller illamående som plötsligt förvärras. Om dina leverenzymer stiger till mer än fem gånger den övre gränsen för normalvärdet kommer din läkare i allmänhet att avbryta behandlingen med pyrazinamid och återuppta den försiktigt – eller byta till ett alternativt läkemedel – när enzymnivåerna återgår till det normala.
2. Hyperurikemi och gikt
Pyrazinsyra hämmar konkurrerande utsöndringen av urinsyra i njurarnas tubuli. Njurarna filtrerar normalt bort urinsyra från blodet och utsöndrar den i urinen. När pyrazinsyra blockerar transportören som ansvarar för denna utsöndring, ansamlas urinsyra i blodet. Förhöjda urinsyranivåer i blodet – hyperurikemi – kan leda till avsättning av mononatriumuratkristaller i lederna, vilket orsakar den smärtsamma inflammatoriska artriten som kallas gikt. Hämningen av urinsyrautsöndringen förekommer hos praktiskt taget alla som tar pyrazinamid (Pyrafat).
Serumurinsyranivån stiger över det normala intervallet hos cirka 60 % av de personer som tar standarddoser av pyrazinamid. Detta är den vanligaste metaboliska störningen som pyrazinamid orsakar. Klinisk gikt – det vill säga smärtsam ledinflammation på grund av kristallavlagring – förekommer dock endast hos cirka 3 % av läkemedelsanvändarna. Skillnaden beror på att många patienter tolererar förhöjda urinsyranivåer utan att utveckla symtom.
Att dricka mycket vatten (minst två liter dagligen) hjälper till att späda ut urinsyran i blodet och främjar utsöndringen via njurarna. Du bör undvika livsmedel som är kända för att höja urinsyranivåerna, inklusive inälvsmat, skaldjur, rött kött och sockersötade drycker. Alkohol, och särskilt öl, höjer urinsyranivån oberoende av andra faktorer och bör undvikas. Om du redan har en historia av gikt eller njursten, informera din läkare innan du börjar ta pyrazinamid; din läkare kan skriva ut allopurinol — ett läkemedel som blockerar urinsyraproduktionen — tillsammans med pyrazinamid som en förebyggande åtgärd, eller välja en alternativ behandling. Om du upplever en varm, svullen och smärtsam led under behandlingen, sök omedelbart läkarhjälp; din läkare kan bekräfta kristallavlagring och inleda behandling med antiinflammatoriska läkemedel såsom kolchicin eller ett icke-steroida antiinflammatoriskt läkemedel.
3. Illamående, kräkningar och aptitlöshet
Pyrazinamid (Pyrafat) irriterar mag-tarmkanalen direkt och stimulerar illamående genom centrala mekanismer i hjärnstammen. Läkemedlet och dess metaboliter utsätter också levern för metabolisk stress, vilket kan utlösa illamående som en del av en pre-hepatit-reaktion. Aptitlöshet kan vara ett resultat av både mag-tarmbesvär och allmänna metaboliska störningar.
Illamående förekommer hos cirka 20 % av de som använder läkemedlet, och kräkningar förekommer hos cirka 10 %. Betydande aptitlöshet – tillräckligt allvarlig för att påverka kaloriintaget – förekommer hos ungefär 10 % av de som använder läkemedlet. Dessa siffror är högre hos personer som tar den dagliga dosen på fastande mage, hos personer som tar högre doser och hos dem som samtidigt tar läkemedlet isoniazid.
Att ta pyrazinamid tillsammans med mat minskar avsevärt mag- och tarmbesvär hos de flesta. Om illamåendet kvarstår kan din läkare skriva ut en kort kur med ett läkemedel mot illamående, såsom metoklopramid eller ondansetron, för att hjälpa dig genom de första veckorna av behandlingen. Att ta tabletten på kvällen istället för på morgonen kan också minska illamåendet under dagen. Små, frekventa måltider istället för stora måltider hjälper till att upprätthålla kaloriintaget när aptiten är dålig.
4. Artralgi (ledvärk)
Ledvärk utan tydlig gikt är vanligt vid intag av pyrazinamid och uppstår genom två överlappande mekanismer. Hyperurikemi orsakar låggradig kristallavsättning och irritation i ledhinnan redan innan tydlig gikt utvecklas. Dessutom verkar pyrazinamid i sig ha en direkt proinflammatorisk effekt på ledhinnan, möjligen via prostaglandinmedierade vägar, som är oberoende av urinsyranivåerna.
Icke-giktartad artralgi – det vill säga ledvärk utan bekräftad kristallavlagring – förekommer hos cirka 40 % av patienterna som tar pyrazinamidhaltiga behandlingar. Smärtan uppträder vanligtvis symmetriskt i stora leder, särskilt i fotleder, knän, handleder och axlar.
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel såsom ibuprofen eller naproxen lindrar effektivt pyrazinamidrelaterad artralgi hos de flesta patienter och kan tas regelbundet under hela behandlingsförloppet. Paracetamol (acetaminofen) är ett alternativt läkemedel om du inte kan ta icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. Att dricka tillräckligt med vatten minskar urinsyrabelastningen och därmed den del av ledvärken som beror på urinsyra. Lätta rörelseövningar bibehåller ledrörligheten. Om ledvärken är så svår att den hotar att du inte följer din behandlingsplan, diskutera dosjustering eller ett alternativt läkemedel med din läkare.
5. Hudutslag och ljuskänslighet
Pyrazinamid orsakar två distinkta hudreaktioner. Den första reaktionen är ett generaliserat överkänslighetsutslag – vanligtvis makulopapulärt (platta röda fläckar med vissa upphöjda områden) – som återspeglar en immunmedierad känslighet mot läkemedlet eller dess metaboliter. Den andra reaktionen, som är mer utpräglat förknippad med pyrazinamid, är ljuskänslighet: läkemedlet eller dess metaboliter absorberar ultraviolett strålning i huden, vilket genererar reaktiva syreföreningar som skadar keratinocyter och ger upphov till en uttalad solbränna på hud som utsätts för sol, även efter kortvarig, mild exponering för ultraviolett strålning. Vissa patienter utvecklar en rödbrun missfärgning av exponerad hud (fotodistribuerad pigmentering) vid långvarig användning av pyrazinamid.
Hudutslag förekommer hos cirka 3 % av de personer som tar pyrazinamid. Ljusöverkänslighetsreaktioner – överdriven solbränna på hudområden som utsätts för sol – förekommer hos cirka 7 % av de personer som utsätts för betydande ultraviolett strålning under behandlingstiden. Förändringar i hudpigmenteringen förekommer hos en mindre grupp patienter, främst hos patienter som tar höga doser under lång tid eller hos patienter som bor i miljöer med hög ultraviolett strålning.
För att minska denna biverkning, använd ett bredspektrum solskyddsmedel, bär skyddande kläder när du är utomhus och undvik timmar med hög solstrålning. Om du får utslag, kontakta din läkare innan du slutar ta läkemedlet, eftersom ett utslag också kan vara ett tecken på en allvarligare överkänslighetsreaktion som kräver medicinsk utvärdering. Behandla inte utslag orsakat av läkemedlet på egen hand enbart med antihistaminer utan läkarundersökning, eftersom utslag kan vara ett tidigt tecken på Stevens-Johnsons syndrom – en sällsynt men livshotande hudreaktion.
6. Trombocytopeni (lågt antal blodplättar)
Pyrazinamid (Pyrafat) kan utlösa en immunmedierad förstörelse av blodplättar, där immunsystemet producerar antikroppar som attackerar blodplättarna efter att ha förväxlat pyrazinamidmetaboliter bundna till blodplättarnas yta med främmande antigener. Trombocytopeni kan också uppstå genom direkt benmärgssuppression som minskar produktionen av blodplättar, även om denna mekanism är mindre vanlig vid användning av enbart pyrazinamid.
Kliniskt signifikant trombocytopeni (ett trombocytantal som är tillräckligt lågt för att öka blödningsrisken, vanligtvis under 100 000 trombocyter per mikroliter) förekommer hos mindre än 1 % av de personer som tar pyrazinamid. Detta är en sällsynt men viktig biverkning av pyrazinamid. Milda minskningar av trombocytantalet utan klinisk blödning är något vanligare och observeras hos cirka 3 % av användarna av pyrazinamid.
7. Sideroblastisk anemi
Pyrazinamid hämmar enzymet delta-aminolävulinsyrasyntetas, som kroppen använder för att syntetisera hem – den järnhaltiga komponenten i hemoglobin. När hemsyntesen misslyckas ackumuleras järn i mitokondrierna som omger kärnan i de utvecklingsbara röda blodkropparna, vilket skapar de karakteristiska ”ringsideroblasterna” som syns vid benmärgsundersökning. Den resulterande anemin är hypokrom (bleka röda blodkroppar) trots normala eller förhöjda järndepåer, eftersom problemet inte är brist på järn utan oförmåga att införliva järn i hemoglobin på rätt sätt.
Sideroblastisk anemi som kan hänföras till pyrazinamid är sällsynt, med en rapporterad incidens på mindre än 1 %. Denna biverkning förekommer oftare hos patienter som också får isoniazid (vilket bryter ned pyridoxin – vitamin B6 – en kofaktor för hemsyntesen) eller som har underliggande näringsbrister.
8. Dysuri och urineringssvårigheter
Pyrazinsyra och dess metaboliter utsöndras via njurarna i höga koncentrationer. Dessa metaboliter kan irritera urotelet – slemhinnan i urinvägarna – och orsaka dysuri (smärtsam eller brännande urinering) och frekvent urinering. Hos patienter som är uttorkade eller som redan har nedsatt njurfunktion stiger koncentrationerna av metaboliter i urinen, vilket ökar risken för irritation. I sällsynta fall bidrar pyrazinamidrelaterad hyperurikemi till uratkristallavlagring i urinvägarna, vilket efterliknar eller förvärrar urinvägssymtom.
Dysuri och relaterade urinvägssymtom förekommer hos cirka 6 % av de personer som tar pyrazinamid (Pyrafat).
9. Perifer neuropati
Vissa personer upplever perifer neuropati – domningar eller stickningar i händer och fötter – efter att ha tagit pyrazinamid. Pyrazinamid stör vitamin B6-metabolismen, vilket minskar tillgången på pyridoxalfosfat – den aktiva formen av vitamin B6 – som de perifera nerverna är beroende av för normal funktion.
