En ny studie har avslöjat hur en kronisk blodcancer förvandlas till en malignitet. Resultaten i denna studie kan leda till nya terapier och förebyggande strategier.
En typ av kronisk leukemi kan sjuda i många år. Vissa patienter kan behöva behandling för att hantera denna typ av blodcancer – som kallas myeloproliferativa neoplasmer (MPN) – medan andra kan gå igenom långa perioder av vaksam väntan. Men för en liten andel av patienterna kan den långsammare sjukdomen förvandlas till en aggressiv cancer, som kallas sekundär akut myeloid leukemi, som har få effektiva behandlingsalternativ. Läkare vet väldigt lite om hur denna omvandling sker.
Men nu har forskare vid School of Medicine, Washington University i St Louis identifierat en viktig övergångspunkt i övergången från kronisk till aggressiv leukemi. De har visat att blockering av en nyckelmolekyl i övergångsvägen förhindrar denna farliga sjukdomsprogression hos möss med modeller av denna sjukdom och hos möss med tumörer som tagits från mänskliga patienter.
Fynden publicerades den 29 december 2022 i tidskriften Nature Cancer.
“Sekundär akut myeloid leukemi har en dyster prognos”, säger seniorförfattaren Stephen T. Oh, MD, PhD, docent i medicin och meddirektör för avdelningen för hematologi vid School of Medicine. “Nästan varje patient som utvecklar akut leukemi efter en historia av myeloproliferativa neoplasmer kommer att dö av sjukdomen. Därför är ett stort fokus för vår forskning att bättre förstå denna omvandling från kronisk till aggressiv sjukdom och att utveckla bättre terapier och förebyggande strategier för dessa patienter.”
Denna studie tyder på att inhibering av denna nyckelövergångsmolekyl – kallad DUSP6 – hjälper till att övervinna den resistens som dessa cancerformer ofta utvecklar mot JAK2-hämmare, den terapi som vanligtvis används för att behandla dem. JAK2-hämmare är en antiinflammatorisk behandling som också används för att behandla reumatoid artrit.
“Dessa patienter behandlas vanligtvis med JAK2-hämmare, men deras sjukdom fortskrider trots denna terapi, så vi försöker också identifiera hur sjukdomen kan förvärras även vid JAK2-hämning”, säger Stephen. Doktor Stephen behandlar patienter vid Siteman Cancer Center vid Barnes-Jewish Hospital och Washington University School of Medicine.
Forskarna gjorde en djupdykning i dessa tumörers genetik, både under den långsamma kroniska fasen och efter att sjukdomen hade förvandlats till den aggressiva formen medan patienter tog JAK2-hämmare. DUSP6-genen stod ut som starkt uttryckt i de 40 patienter vars tumörer analyserades i denna studie.
Att använda genetiska tekniker för att ta bort DUSP6-genen förhindrade övergången till aggressiv sjukdom hos möss med modeller av denna cancer. Forskarna testade också en läkemedelsförening som hämmar DUSP6 och fann att denna förening – endast tillgänglig för djurforskning – stoppade utvecklingen av den kroniska sjukdomen till den aggressiva sjukdomen i två olika musmodeller av cancern och i möss med mänskliga tumörer som provades från patienter. Att minska DUSP6-nivåerna både genetiskt och med ett läkemedel minskade också inflammationen i dessa modeller.
Eftersom läkemedlet som hämmar DUSP6 inte är tillgängligt för mänskliga kliniska prövningar är Stephen och hans kollegor intresserade av att utforska behandlingsmetoder som hämmar en annan molekyl som de hittat aktiveras nedströms DUSP6 och även vidmakthåller de negativa effekterna av DUSP6. Det finns läkemedel i kliniska prövningar som hämmar denna nedströmsmolekyl, känd som RSK1. Doktor Stephens team är intresserade av att undersöka dessa läkemedel för deras potential att blockera den farliga övergången från kronisk till aggressiv sjukdom och ta itu med resistens mot JAK2-hämning.
“En framtida klinisk prövning kan inkludera myeloproliferativa neoplasmapatienter som tar JAK2-hämmare och visa tecken på att deras sjukdom förvärras,” sa doktor Stephen. “Vid den tiden kan vi lägga till den typ av RSK-hämmare som nu är i försök till deras behandling för att se om det hjälper till att blockera utvecklingen av sjukdomen till en aggressiv sekundär akut myeloid leukemi. En nyutvecklad RKS-hämmare befinner sig i kliniska fas 1-prövningar för patienter med bröstcancer, så vi hoppas att vårt arbete ger en lovande grund för att utveckla en ny behandlingsstrategi för patienter med denna kroniska blodcancer.”
Informationskälla: Washington University School of Medicine
Kong T, et al. DUSP6 förmedlar resistens mot JAK2-hämning och driver leukemiprogression. Nature Cancer Journal. 29 december 2022.
