Medicin krymper snabbt metastaserande bröstcancer hos möss

• Den vanligaste typen av bröstcancer är obotlig om den sprider sig till andra delar av kroppen.
• En studie på möss antyder att ett läkemedel som heter ErSO inte bara dödar primära brösttumörer utan också dödar metastaserande cancer i ben och hjärnan, levern och lungorna.
• Cancercellerna verkar inte vara resistenta mot ErSO, till skillnad från nuvarande läkemedelsbehandlingar.
• Detta nya läkemedel fungerar genom att överaktivera en cellulär mekanism som vanligtvis skyddar cellerna.

Varje år diagnostiseras cirka 2,3 miljoner kvinnor i världen med bröstcancer.

Cirka tre fjärdedelar av alla fall är en cancertyp som kallas östrogenreceptor-positiv, där cancercellerna har en receptor i sina membran som binder till könshormonet östrogen. Denna typ av bröstcancer är obotlig om den sprider sig.

Problemet med nuvarande läkemedelsbehandlingar, såsom tamoxifen, är att cancercellerna kan utveckla resistens mot läkemedlet.

Forskare från University of Illinois Urbana-Champaign arbetar med en ny typ av läkemedel som kan förhindra resistens mot läkemedel.

Detta läkemedel, kallat ErSO, fungerar genom att överaktivera en stressresponsmekanism. Denna mekanism skyddar normalt cancerceller från skador. Men när denna mekanism går i överdrift dödar den cellerna.

I musmodeller som har östrogenreceptor-positiv bröstcancer dödade detta läkemedel snabbt 95% –100% av primära cancerceller och deras metastaser i hjärnan, levern, lungorna och i benen.

”Även när några få bröstcancerceller kan överleva och möjliggöra att tumörer växer igen under flera månader, förblir de tumörer som växer igen helt känsliga för återbehandling med ErSO”, säger David Shapiro, professor i biokemi, som ledde denna forskning med kemiprofessor Paul Hergenrother.

”Det är slående att ErSO orsakade snabb förstörelse av de flesta cancermetastaser i lunga, ben, lever och orsakade dramatisk krympning av cancermetastaser i hjärnan, eftersom tumörer som har spridit sig till andra delar av kroppen är ansvariga för de flesta dödsfall i bröstcancer” säger professor Shapiro.

I tidigare forskning orsakade ett annat läkemedel som aktiverar samma stressresponsmekanism oönskade biverkningar hos möss.

Emellertid dödade ErSO cancerceller snabbare än det andra läkemedlet och tolererades väl hos möss, råttor och hundar.

Forskarna rapporterar sina resultat i Science Translational Medicine journal.

Överaktiv stressrespons

Bröstcancerceller med receptorer för östrogen förbereder sig för påfrestningarna av snabb tillväxt genom att aktivera en väg som kallas det förväntade veckade proteinsvaret.

Denna stressresponsväg kan hjälpa brösttumörer att utveckla resistens mot konventionella cancerläkemedel. Dessa läkemedel fungerar genom att blockera eller hämma östrogenreceptorn.

Men det nya läkemedlet ErSO binder till en annan del av östrogenreceptorn. Denna åtgärd har effekten av att överaktivera stressresponsvägen med dödliga konsekvenser för cellerna.

Avgörande är att detta läkemedel verkar vara selektivt, bara dödar cancerceller och inte friska celler.

”Det unika med denna förening är att den inte berör celler som saknar östrogenreceptorn, och det påverkar inte friska celler – oavsett om de har en östrogenreceptor eller inte”, säger professor Hergenrother.

”Men detta läkemedel är superkraftigt mot östrogenreceptor-positiva cancerceller”, säger han.

Hos möss krympte ofta metastaserande bröstcancer från mänskliga celler till obestämbara nivåer inom en vecka efter behandling med ErSO.

”Många av dessa brösttumörer krymper med mer än 99% på bara tre dagar. ErSO är snabbverkande och dess effekter på bröstcancer hos möss är stora och dramatiska ”.

Protein produktionslinje

Det utvecklade proteinsvaret är en regleringsmekanism som börjar när utvecklade proteiner börjar ackumuleras i det endoplasmatiska retikulumet. Detta är en struktur i celler som fungerar som en produktionslinje för att fälla nyskapade proteiner till sina slutliga former.

Normalt stängs det av igen efter att stresssvaret har minskat antalet veckade proteiner.

I bröstcancerceller med östrogenreceptorer förblir emellertid stressresponsen förberedd för snabb tillväxt och proteinproduktion.

Forskarna fann att ErSO fungerar genom att ytterligare öka stressresponsen i en grad som är dödlig för cancercellerna.

Specifikt är en av effekterna av ErSO på cancerceller att frigöra en flod av kalciumjoner från det endoplasmiska retikulumet inom några minuter efter exponering för läkemedlet.

”Denna frigöring av kalcium orsakar en stark och långvarig aktivering av stresssvaret, men dödar inte själv cancercellerna”, säger professor Shapiro.

”Den efterföljande förlusten av energi i cancercellen och oförmågan att producera nya proteiner spelar nyckelroller i cancercellernas död efter exponering för ErSO”, förklarade han.

I ytterligare prekliniska studier planerar forskargruppen vid University of Illinois att undersöka om ErSO är effektivt mot andra typer av cancerceller som har östrogenreceptorer i sina membran.

Forskarna rapporterar att läkemedelsföretaget Bayer nu har exklusiva rättigheter att utveckla ErSO som cancerterapi.

Endast kliniska prövningar kommer att avslöja om detta läkemedel är en effektiv och säker behandling för metastaserad bröstcancer hos människor.