Vem är Alfred L. Goldberg?

Alfred “Fred” Goldberg, Ph.D., (född 1942) är en amerikansk cellbiolog-biokemiker och professor vid Harvard University. Hans stora upptäckter har rört mekanismerna och den fysiologiska betydelsen av proteinnedbrytning i celler. Hans laboratorium demonstrerar att alla celler innehåller en väg för att selektivt eliminera felveckade proteiner, hans upptäckter om proteasomernas roll i denna process och av enzymsystem som katalyserar proteinnedbrytning i bakterier, hans upptäckt av mekanismerna för muskelatrofi och proteasomernas roll i antigenpresentation till immunsystemet, och hans introduktion av proteasomhämmare används nu allmänt som forskningsverktyg och vid behandling av blodcancer.

Alfred Alfredbergs forskarkarriär

På 1960-talet, när Goldberg inledde sin forskarkarriär, fanns det extremt lite intresse för proteinnedbrytning. Men som doktorand visade Goldberg att förlusten av muskelmassa vid denervering eller fastande inträffade främst genom acceleration av proteinnedbrytning. Som biträdande professor bestämde han sig för att fokusera på detta försummade område, och hans tidiga studier i E. coli och retikulocyter visade först att celler snabbt nedbryter felveckade proteiner som uppstår genom mutationer och fel i proteinsyntes. Dessa studier definierade för första gången många av de viktigaste funktionerna i intracellulär proteinnedbrytning, särskilt dess roll i proteinkvalitetskontroll för att eliminera aggregeringsbenägna proteiner och dess krav på metabolisk energi (ATP).

Vid den tiden trodde man att lysosomen var det enda stället för proteinnedbrytning i celler. Men 1977 visade hans laboratorium att den snabba nedbrytningen av felveckade proteiner i retikulocyter katalyseras av ett icke-lysosomalt, ATP-beroende system, nu kallat Ubiquitin Proteasome System. De grundläggande studierna av Hershko, Ciechanover och Irwin Rose om dessa preparat avslöjade rollen som allestädes närvarande vid markering av sådana proteiner för nedbrytning. Samtidigt upptäckte Goldberg och kollegor att proteinnedbrytning i bakterier, som saknar ubiquitin, och mitokondrier involverar en ny typ av enzym, ATP-hydrolyserande proteas-komplex (proteas Lon / La, ClpAP, HslUV). De fortsatte med att beskriva sina nya mekanismer och induktion i stressiga tillstånd
1987 beskrev hans laboratorium och Rechsteiner’s det mycket större ATP-beroende proteolytiska komplexet som bryter ner allestädes närvarande proteiner i retikulocyter. Han kallade det 26S-proteasomet för att skilja det från den mindre partikeln, som han kallade 20S-proteasomet, och som de senare visade omfattar den proteolytiska aktiviteten hos 26S-komplexet. Deras efterföljande studier definierade många av proteasomens nya biokemiska egenskaper, särskilt dess ATP-beroende mekanism, peptidprodukter och cellulära funktioner. Deras senaste forskning har visat att cellulära nedbrytningshastigheter kontrolleras delvis genom reglering av 26S-proteasomaktivitet, inklusive proteinkinaser.

Av stor vetenskaplig och medicinsk påverkan var hans labs utveckling av proteasomhämmare som blockerar nedbrytning i celler. I samarbete med ett litet bioteknikföretag (Myogenics / Proscript), som han grundade, introducerade de 1994 hämmaren, MG132, som har använts i tusentals publikationer och har möjliggjort stora framsteg inom kunskap om vikten av proteinnedbrytning. Vid införandet av dessa hämmare visade de att proteasomen är det huvudsakliga stället för proteinnedbrytning i normala celler, är kritiskt vid aktivering av inflammatoriska svar och är källan till de flesta antigenpeptider som presenteras på ytan MHC klass 1-molekyler, vilket är kritiskt i immunförsvaret. försvar mot virus och cancer. Hans långa samarbete med Ken Rock klargjorde ytterligare denna process, identifierade proteasomernas unika egenskaper i immunvävnader och definierade rollerna hos cellulära peptidaser (särskilt ERAP1) vid vidare bearbetning av proteasomprodukter så att de passar in i MHC klass 1-molekyler. Viktigast av allt, Goldbergs ansträngningar initierade utvecklingen av proteasomhämmare Bortezomib / Velcade, som används över hela världen för att behandla vanlig hematologisk cancer, multipelt myelom. Över 600 000 patienter har nu behandlats med proteasominhibitorer, vilket har förlängt deras livslängd och förbättrat deras livskvalitet.

Ett annat område där Goldberg-labbet har gjort stora bidrag gäller de cellulära mekanismerna för muskelatrofi. Hans laboratorium identifierade först faktorer som undertrycker nedbrytning av muskelprotein (t.ex. insulin) eller förstärker det (t.ex. uranvändning, cancerkakexi) och visade därefter att olika typer av muskelavfall uppträder genom transkription av en gemensam uppsättning atrofi-relaterade gener (atrogener ). De identifierade också den kritiska transkriptionsfaktorn som utlöste detta atrofi-program (FoxO3) och klargjorde mekanismerna som demonterade musklernas sammandragningsanordning under atrofi.

Utbildning och karriär av Dr. Alfred Goldberg

Goldberg föddes 1942 i Providence, RI och tog examen från Harvard College 1963 Magna Cum Laude i biokemiska vetenskaper (där han gjorde sin äraforskning i James Watsons laboratorium). Han tillbringade sedan ett år som Churchill Scholar vid Cambridge University, där han studerade fysiologi innan han blev medicinstudent vid Harvard. Efter två år övergick han till Harvard Graduate School och fick sin doktorsexamen i fysiologi 1968 för studier i HM Goodmans laboratorium. Han anslöt sig sedan till fakulteten vid Harvard Medical School och blev professor i fysiologi 1977 och sedan 1993 professor i cellbiologi. Han var också gästprofessor vid University of California (Berkeley) (1976), Institut Pasteur (Paris) (1995) och Cambridge University (St. Johns College) (2012).

Professionella utmärkelser av Dr. Alfred Goldberg

• Medlem av American Academy of Arts & Sciences (2005)
• Medlem av National Academy of Medicine (2009)
• Medlem av National Academy of Sciences (2015)
• Fellow of the American Physiological Society (2015)
• Hedersdc. Grad Watson School of Biology (Cold Spring Harbor Laboratory) (2009)
• Hedersdc. Grad Maastricht University (Nederländerna) (2011)
• Hedersdc. Examensuniversitetet i Barcelona (Spanien) (2014)
• Novartis-Drew University Award in Biochemical Science (med T. Maniatis & A. Varshavsky) (1998)
• Knobilpriset för medicinsk forskning (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• Gabbay-pris för bioteknik och medicin (Brandeis University, 2008)
• Warren Alpert-pris, Harvard Medical School (med J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• Ernest Beutlerpris för grundläggande vetenskap, American Society of Hematology (2015)
• Passanopris för medicinsk forskning (Johns Hopkins University, 2021)
• Symposium som hedrar Dr. Goldbergs ”banbrytande bidrag till muskelmetabolism”, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Symposium om ”Proteinmodifiering och nedbrytning” som hedrar Dr. Goldbergs 65-årsdag, Chinese Academy of Medical Sciences (Beijing, 2007)

Familj

Sedan 1970 har Prof Goldberg varit gift med Dr. Joan Helpern Goldberg, en läkare (hematolog). De har två barn, Aaron Goldberg, en känd jazzpianist, och Julie B. Goldberg, en mjukvaruutvecklare.

Inflytelserika publikationer av Dr. Alfred Goldberg

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Ett lösligt ATP-beroende proteolytiskt system som ansvarar för nedbrytningen av onormala proteiner i retikulocyter. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 Jan; 74 (1): 54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Produkten av lon (capR) -genen i Escherichia coli är det ATP-beroende proteaset, proteas La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug; 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L och Goldberg AL. ATP har två olika roller i proteinnedbrytning i retikulocyter, en kräver och en oberoende av ubiquitin. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA och Goldberg AL. Produktion av onormala proteiner i E. coli stimulerar transkription av lon och andra värmechockgener. Cell 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Demonstration av två distinkta högmolekylära proteaser i kaninretikulocyter, varav en bryter ned ubikvitinkonjugat. J Biol Chem. 1987 25 februari; 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli innehåller ett lösligt ATP-beroende proteas (Ti) som skiljer sig från proteas La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 Aug; 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Gamma-interferon och expression av MHC-gener reglerar peptidhydrolys av proteasomer. Natur. 1993 16 september; 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al … Goldberg AL. Hämmare av proteasomen blockerar nedbrytningen av de flesta cellproteiner och genereringen av peptider som presenteras på MHC klass I-molekyler. Cell. 1994 9 september; 78 (5): 761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL och Maniatis T. Ubiquitin-proteasomvägen krävs för bearbetning av NFkB1-föregångarproteinet och aktivering av NF-kB. Cell 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Proteasomens funktioner i antigenpresentation. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995; 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Nedbrytning av cellproteiner och alstring av MHC klass I-presenterade peptider. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
12. Goldberg AL. Utveckling av proteasomhämmare som forskningsverktyg och cancerläkemedel. J Cell Biol. 2012 nov 12; 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Strukturen och funktionerna i 20S och 26S proteasomes. Annu Rev Biochem. 1996; 65: 801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et al. Dockning av de proteasomala ATPases karboxylterminer i 20S-proteasomens alfa-ring öppnar grinden för substratinträde. Mol Cell. 2007 7 september; 27 (5): 731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. ATP binder till proteasomala ATPaser i par med distinkta funktionella effekter, vilket innebär en ordnad reaktionscykel. Cell. 18 februari 2011; 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Mekanismer för muskelsvinn. Rollen för ubiquitin-proteasomvägen. N Engl J Med. 1996 19 december; 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Flera typer av skelettmuskelatrofi involverar ett gemensamt program för förändringar i genuttryck. FASEB J. 2004 jan; 18 (1): 39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, et al. Foxo-transkriptionsfaktorer inducerar atrofi-relaterat ubiquitinligas atrogin-1 och orsakar skelettmuskulär atrofi. Cell. 2004 30 april; 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Muskelsvinnande i sjukdomar: molekylära mekanismer och lovande terapier. Nat Rev Drug Discov. 2015 jan; 14 (1): 58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV och Goldberg, AL. cAMP-inducerad fosforylering av 26S-proteasomet förbättrar dess funktion och nedbrytning av felveckade proteiner. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 29 dec; 112 (52): E716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. 26S Proteasomer aktiveras snabbt av olika hormoner och fysiologiska tillstånd som höjer cAMP och orsakar Rpn6-fosforylering. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP via PKG aktiverar 26S-proteasomer och förbättrar nedbrytning av proteiner, inklusive sådana som orsakar neurodegenerativa sjukdomar. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 (25): 14220-14230. doi: 10.1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.