Cancer stamceller (CSC) är cancerceller (finns i tumörer eller hematologiska cancerformer) som har egenskaper associerade med normala stamceller, specifikt förmågan att ge upphov till alla celltyper som finns i ett visst cancerprov. CSC är därför tumorigena (tumörbildande), kanske i kontrast till andra icke-tumörgena cancerceller. CSC kan generera tumörer genom stamcellsprocesserna för självförnyelse och differentiering till flera celltyper. Sådana celler antas att de kvarstår i tumörer som en distinkt population och orsakar återfall och metastas genom att ge upphov till nya tumörer. Därför har utveckling av specifika terapier riktade mot CSC hopp om förbättrad överlevnad och livskvalitet för cancerpatienter, särskilt för patienter med metastaserande sjukdom.
Befintliga cancerbehandlingar har mestadels utvecklats baserat på djurmodeller, där behandlingar som kan främja tumörkrympning ansågs effektiva. Djur tillhandahåller dock inte en komplett modell för mänsklig sjukdom. I synnerhet hos möss, vars livslängd inte överstiger två år, är tumöråterfall svårt att studera.
Effekten av cancerbehandlingar mäts ofta i de inledande stadierna av testning av ablationsfraktionen av tumörmassa (fraktionerad dödning). Eftersom CSC utgör en liten del av tumören kan detta inte nödvändigtvis väljas för läkemedel som verkar specifikt på stamcellerna. Teorin antyder att konventionella kemoterapier dödar differentierade eller differentierande celler, som utgör huvuddelen av tumören men inte genererar nya celler. En befolkning av CSC, som gav upphov till den, kunde förbli orörd och orsaka återfall.
Cancerstamceller identifierades först av John Dick vid akut myeloid leukemi i slutet av 1990-talet. Sedan början av 2000-talet har de varit ett intensivt fokus för cancerforskning. Uttrycket själv myntades i ett mycket citerat papper 2001 av biologerna Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke och Irving Weissman.
Modeller för tumörutbredning
I olika tumörsubtyper uppvisar celler inom tumörpopulationen funktionell heterogenitet och tumörer bildas från celler med olika proliferativa kapacitet och differentieringskapacitet. Denna funktionella heterogenitet bland cancerceller har lett till skapandet av flera formeringsmodeller för att redogöra för heterogenitet och skillnader i tumörregenerativ kapacitet: cancerstamcellen (CSC) och den stokastiska modellen. Vissa perspektiv hävdar dock att denna avgränsning är artificiell, eftersom båda processerna fungerar på kompletterande sätt vad gäller faktiska tumörpopulationer. Viktigt är att det observeras att medan den friska mänskliga esofagusepiteln den proliferativa bördan möts av ett stokastiskt delande basalt epitel. Vid övergången till det precancerösa Barretts esofagusepitel verkar emellertid ett litet dedikerat stamcellsfack som stöder proliferation av epitelet medan samtidigt bevis för ett stokastiskt delande fack som bidrar till upprätthållandet av vävnaden försvinner. Följaktligen, åtminstone för vissa neoplastiska vävnader, upprätthåller och förstorar dedikerade stamcellsavdelningar storleken på det transformerade avdelningen.
Cancer stamcellsmodell
Cancerstamcellmodellen, även känd som den hierarkiska modellen, föreslår att tumörer är hierarkiskt organiserade (CSC ligger i spetsen (Figur 3).) Inom cancerpopulationen i tumörerna finns cancerstamceller (CSC) som är tumorigena celler och skiljer sig biologiskt från andra delpopulationer. De har två avgörande egenskaper: deras långsiktiga förmåga att självförnya sig och deras förmåga att differentiera till avkomma som är icke-tumörgenisk men ändå bidrar till tumörens tillväxt. Denna modell föreslår att endast vissa delpopulationer av cancerstamceller har förmågan att driva utvecklingen av cancer, vilket innebär att det finns specifika (inneboende) egenskaper som kan identifieras och sedan riktas mot att förstöra en tumör på lång sikt utan att behöva slåss mot hela tumören.
Stokastisk modell
För att en cell ska bli cancer måste den genomgå ett betydande antal förändringar i dess DNA-sekvens. Denna cellmodell antyder att dessa mutationer kan inträffa i vilken cell som helst i kroppen och resultera i cancer. I huvudsak föreslår denna teori att alla celler har förmågan att vara tumörframkallande vilket gör att alla tumörceller är ekvipotenta med förmågan att självförnya eller differentiera, vilket leder till tumör heterogenitet medan andra kan differentiera till icke-CSC. Cellens potential kan påverkas av oförutsedda genetiska eller epigenetiska faktorer, vilket resulterar i fenotypiskt olika celler i både tumörgena och icke-tumörgena celler som utgör tumören. Enligt den ”stokastiska modellen” (eller ”klonal evolutionsmodell”) kan varje cancercell i en tumör få förmågan att självförnya sig och differentiera sig till de många och heterogena linjerna av cancerceller som äventyrar en tumör
Dessa mutationer kan successivt ackumuleras och förbättra cellernas motstånd och kondition som gör att de kan överträffa andra tumörceller, bättre känd som den somatiska utvecklingsmodellen. Den klonala utvecklingsmodellen, som förekommer i både CSC-modellen och den stokastiska modellen, postulerar att mutanta tumörceller med en tillväxtfördel överprolifererar andra. Celler i den dominerande populationen har en liknande potential för att initiera tumörtillväxt. (Figur 4).
Dessa två modeller är inte ömsesidigt exklusiva, eftersom CSC själva genomgår klonal utveckling. Således kan den sekundära, mer dominerande CSC uppstå om en mutation ger mer aggressiva egenskaper (figur 5).
Koppla ihop CSC och stokastiska modeller
En studie 2014 hävdar att klyftan mellan dessa två kontroversiella modeller kan överbryggas genom att ge en alternativ förklaring av tumör heterogenitet. De visar en modell som innehåller aspekter av både Stokastiska och CSC-modeller. De undersökte cancerstamcellsplasticitet där cancerstamceller kan övergå mellan icke-cancerstamceller (icke-CSC) och CSC via in situ som stöder en mer stokastisk modell. Men förekomsten av både biologiskt distinkta icke-CSC- och CSC-populationer stöder en mer CSC-modell och föreslår att båda modellerna kan spela en viktig roll i tumör heterogenitet.
Immunologimodellen för cancerstamceller
Denna modell antyder att immunologiska egenskaper kan vara viktiga för att förstå tumörgenes och heterogenitet. Som sådan kan CSC vara mycket sällsynt i vissa tumörer, men vissa forskare fann att en stor del av tumörcellerna kan initiera tumörer om de transplanteras till svårt nedsatt immunförsvar, och ifrågasatte därmed relevansen av sällsynt CSC. Både stamceller och CSC har emellertid unika immunologiska egenskaper som gör dem mycket resistenta mot immunövervakning. Således kan endast CSC kunna utsäda tumörer hos patienter med funktionell immunövervakning, och immunförmån kan vara ett nyckelkriterium för att identifiera CSC. Dessutom föreslår modellen att CSC initialt kan vara beroende av stamcellsnischer, och CSC kan fungera där som en reservoar där mutationer kan ackumuleras under årtionden, obegränsat av immunsystemet. Kliniskt uppenbara tumörer kan växa om:
A) CSC förlorar sitt beroende av nischfaktorer (mindre differentierade tumörer),
B) deras avkommor av mycket proliferativa, men initialt immunogena normala tumörceller utvecklar medel för att undkomma immunövervakning eller
C) immunsystemet kan förlora sin tumörundertryckande förmåga, t.ex. på grund av åldrande.
Heterogenitet (markörer)
CSC-heterogenitet är en pool av differentierade och odifferentierade tumörceller som fylls på med celler som har både tumör- och stamcellsliknande egenskaper och som har fenotypisk och metabolisk heterogenitet inuti den enda tumörmassan. Det finns två teorier för att förklara den fenotypiska och metaboliska heterogeniteten hos CSC; klonal variation och cancerstamcellsteori. Medan tidigare teori dikterar rollen för genetisk, epigenetisk och mikromiljö där tumörceller finns för att förvärva odifferentierade tumorigena egenskaper. Den senare teorin fokuserar mer på malignitetsegenskaper som förvärvats av stamceller där dessa odifferentierade och starkt tumöriska stamceller ombefolker den differentierade tumörmassan.
CSC har identifierats i olika solida tumörer. Vanligtvis används markörer som är specifika för normala stamceller för att isolera CSC från solida och hematologiska tumörer. Markörer som oftast används för CSC-isolering inkluderar: CD133 (även känd som PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 och EpCAM (epitelcelladhesionsmolekyl, även känd som epithelspecifikt antigen, ESA).
CD133 (prominin 1) är ett glykoprotein med fem transmembrandomän uttryckt på CD34+ stamceller och stamceller, i endotelprekursorer och neurala stamceller från fostret. Det har detekterats med hjälp av dess glykosylerade epitop som kallas AC133.
EpCAM (epitelcelladhesionsmolekyl, ESA, TROP1) är hemofil Ca2+-oberoende celladhesionsmolekyl uttryckt på basolaterala ytan hos de flesta epitelceller.
CD90 (THY1) är ett glykosylfosfatidylinositolglykoprotein förankrat i plasmamembranet och involverat i signaltransduktion. Det kan också förmedla vidhäftning mellan tymocyter och tymisk stroma.
CD44 (PGP1) är en vidhäftningsmolekyl som har pleiotropa roller i cellsignalering, migration och homing. Den har flera isoformer, inklusive CD44H, som uppvisar hög affinitet för hyaluronat och CD44V som har metastaserande egenskaper.
CD24 (HSA) är en glykosylerad glykosylfosfatidylinositolförankrad vidhäftningsmolekyl, som har en samstimulerande roll i B- och T-celler.
CD200 (OX-2) är ett typ 1-membranglykoprotein, som levererar en hämmande signal till immunceller inklusive T-celler, naturliga mördarceller och makrofager.
ALDH är en allestädes närvarande aldehyddehydrogenasfamilj av enzymer, som katalyserar oxidationen av aromatiska aldehyder till karboxylsyror. Till exempel har den en roll i omvandling av retinol till retinsyra, vilket är viktigt för överlevnad.
Den första fasta maligniteten från vilken CSC: er isolerades och identifierades var bröstcancer och de är de mest intensivt studerade. Bröst-CSC har berikats med CD44+CD24– / låg, SP och ALDH+ delpopulationer. Bröst-CSC är tydligen fenotypiskt olika. CSC-marköruttryck i bröstcancerceller är uppenbarligen heterogent och CSC-bröstpopulationer varierar mellan tumörer. Båda CD44+CD24– och CD44+CD24+ cellpopulationer är tumörinitierande celler; emellertid är CSC mest berikade med hjälp av markörprofilen CD44+CD49fHejCD133 / 2Hej.
CSC har rapporterats i många hjärntumörer. Stamliknande tumörceller har identifierats med användning av cellytmarkörer inklusive CD133, SSEA-1 (scenspecifikt embryonalt antigen-1), EGFR och CD44. Användningen av CD133 för identifiering av hjärntumörstamliknande celler kan vara problematisk eftersom tumörgena celler finns i båda CD133+ och CD133– celler i vissa gliom och några CD133+ hjärntumörceller kanske inte har tumörinitierande kapacitet.
.
