Ett cancervaccin är ett vaccin som antingen behandlar befintlig cancer eller förhindrar utveckling av cancer. Vacciner som behandlar befintlig cancer är kända som terapeutiska cancervacciner. Vissa / många av vaccinerna är ”autologa”, produceras från prover som tagits från patienten och är specifika för den patienten.
Vissa forskare hävdar att cancerceller rutinmässigt uppstår och förstörs av immunsystemet (immunövervakning); och att tumörer bildas när immunsystemet inte förstör dem.
Vissa typer av cancer, såsom livmoderhalscancer och levercancer, orsakas av virus (oncovirus). Traditionella vacciner mot dessa virus, såsom HPV-vaccinet och hepatit B-vaccinet, förhindrar dessa typer av cancer. Andra cancerformer är till viss del orsakade av bakterieinfektioner (t.ex. magcancer och Helicobacter pylori). Traditionella vacciner mot cancerframkallande bakterier (onkobakterier) diskuteras inte vidare i denna artikel.
Hur fungerar cancervaccin?
Cancervacciner separerar proteiner från cancerceller och immuniserar patienter mot dessa proteiner som antigener, och stimulerar därför immunsystemet att döda cancercellerna. Forskning om cancervaccin pågår för behandling av bröstcancer, lungcancer, tjocktarmscancer, hudcancer, njurcancer, prostatacancer och andra cancerformer.
En annan metod är att generera ett immunsvar in situ hos patienten med användning av onkolytiska virus. Denna metod användes i läkemedlet talimogen laherparepvec, en variant av herpes simplexvirus konstruerad för att selektivt replikera i tumörvävnad och för att uttrycka det immunstimulerande proteinet GM-CSF. Denna metod förbättrar antitumörimmunsvaret mot tumörantigener som frigörs efter viralys och ger ett patientspecifikt vaccin.
Kliniska tester
I en fas III-studie av follikulärt lymfom (en typ av icke-Hodgkins lymfom) rapporterade utredare att BiovaxID (i genomsnitt) förlängde remission med 44,2 månader, jämfört med 30,6 månader för kontrollen.
Den 14 april 2009 tillkännagav Dendreon Corporation att deras kliniska fas III-studie av sipuleucel-T, ett cancervaccin utformat för att behandla prostatacancer, hade visat en ökning av överlevnaden. Detta företag fick godkännande från USA: s Food and Drug Administration (FDA) för användning vid behandling av avancerade prostatacancerpatienter den 29 april 2010.
Den 8 april 2008 meddelade det New York-baserade företaget Antigenics att det hade fått godkännande för det första terapeutiska cancervaccinet i Ryssland. Det är det första godkännandet av ett tillsynsorgan av en cancerimmunterapi. Behandlingen Oncophage ökade återfallsfri överlevnad med drygt ett år enligt resultaten från en klinisk fas III-studie. Godkännandet är för en delmängd av njurcancerpatienter som har en mellanliggande risk för sjukdomsåterfall. Företaget väntar på godkännande i USA och EU., Men kommer att behöva en ny prövning för FDA-godkännande.
Delresultat från en fas III-studie av talimogen laherparepvec i melanom visade ett signifikant tumörsvar jämfört med administrering av enbart GM-CSF.
Godkända oncovacciner
Oncophage godkändes i Ryssland 2008 för njurcancer. Detta vaccin marknadsförs av Antigenics Inc.
Sipuleucel-T, Provenge, godkändes av FDA i april 2010 för metastaserad hormon-eldfast prostatacancer. Detta cancervaccin marknadsförs av Dendreon Corp.
Bacillus Calmette-Guérin (BCG) godkändes av FDA 1990 som ett vaccin mot blåscancer i tidigt stadium. BCG kan administreras intravesikalt (direkt i urinblåsan) eller som ett adjuvans i andra cancervacciner.
Övergiven forskning
CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (MyVax personlig immunterapi) och FavId FavId (Favrille Inc) är exempel på cancervaccinprojekt som har avslutats på grund av dåliga fas III- och IV-resultat.
Önskvärda egenskaper
Cancervacciner försöker rikta in sig på ett tumörspecifikt antigen som skiljer sig från självproteiner. Val av lämpligt adjuvans för att aktivera antigenpresenterande celler för att stimulera immunsvar krävs. Bacillus Calmette-Guérin, ett aluminiumbaserat salt och en squalen-olja-vattenemulsion är godkända för klinisk användning. Ett effektivt vaccin bör också stimulera immunminnet på lång sikt för att förhindra återkommande tumörer. Vissa forskare hävdar att både det medfödda och det adaptiva immunsystemet måste aktiveras för att uppnå total tumöreliminering.
Tumörantigener
Tumörantigener har delats in i två kategorier: delade tumörantigener; och unika tumörantigener. Delade antigener uttrycks av många tumörer. Unika tumörantigener härrör från mutationer inducerade genom fysikaliska eller kemiska cancerframkallande ämnen; de uttrycks därför endast av enskilda tumörer.
I ett tillvägagångssätt innehåller vacciner hela tumörceller, även om dessa vacciner har varit mindre effektiva för att framkalla immunsvar i spontana cancermodeller. Definierade tumörantigener minskar risken för autoimmunitet, men eftersom immunsvaret riktas mot en enda epitop kan tumörer undvika förstörelse genom antigenförlustvarians. En process som kallas ”epitopspridning” eller ”provocerad immunitet” kan mildra denna svaghet, eftersom ibland ett immunsvar mot ett enskilt antigen kan leda till immunitet mot andra antigener på samma tumör.
Till exempel, eftersom Hsp70 spelar en viktig roll i presentationen av antigener av förstörda celler inklusive cancerceller, kan detta protein användas som ett effektivt adjuvans vid utvecklingen av antitumörvacciner.
Hypotesade problem
Ett vaccin mot ett visst virus är relativt lätt att skapa. Viruset är främmande för kroppen och uttrycker därför antigener som immunsystemet kan känna igen. Dessutom ger virus vanligtvis bara några få livskraftiga varianter. Däremot har det varit problematiskt att utveckla vacciner för virus som ständigt muterar som influensa eller HIV. En tumör kan ha många celltyper av celler, var och en med olika cellytantigener. Dessa celler härrör från varje patient och uppvisar få antigener som är främmande för den individen. Denna anledning gör det svårt för immunsystemet att skilja cancerceller från normala celler. Vissa forskare tror att njurcancer och melanom är de två cancerformerna med mest bevis för spontana och effektiva immunsvar, möjligen för att de ofta visar antigener som utvärderas som främmande. Många försök att utveckla cancervacciner är riktade mot dessa tumörer. Provenges framgång i prostatacancer, en sjukdom som aldrig spontant går tillbaka, antyder dock att andra cancerformer än melanom och njurcancer kan vara lika mottagliga för immunattack.
De flesta kliniska studier med vaccin har dock misslyckats eller haft blygsamma resultat enligt RECIST-standardkriterierna. De exakta orsakerna är okända, men möjliga förklaringar inkluderar:
- Sjukdomsstadiet är för avancerat: skrymmande tumöravlagringar undertrycker aktivt immunsystemet med hjälp av mekanismer som utsöndring av cytokiner som hämmar immunaktiviteten. Det mest lämpliga steget för ett cancervaccin är sannolikt tidigt när tumörvolymen är låg, vilket komplicerar försöksprocessen, som tar upp till fem år och kräver att många patienter når mätbara slutpunkter. Ett alternativ är att rikta in sig på patienter med kvarvarande sjukdom efter operation, strålbehandling eller kemoterapi som inte skadar immunsystemet.
- Flyktförlustvarianter (som är inriktade på ett enda tumörantigen) är sannolikt mindre effektiva. Tumörer är heterogena och antigenuttryck skiljer sig markant mellan tumörer (även hos samma patient). Det mest effektiva vaccinet kommer sannolikt att höja ett immunsvar mot ett brett spektrum av tumörantigener för att minimera risken för att tumören muterar och blir resistent mot terapin.
- Tidigare behandlingar kan ha modifierade tumörer på ett sätt som upphäver vaccinet. (Många kliniska prövningar behandlade patienter efter kemoterapi som kan förstöra immunsystemet. Patienter som är immunsupprimerade är inte bra kandidater för vaccin.)
- Vissa tumörer utvecklas snabbt och / eller oförutsägbart, och de kan överträffa immunsystemet. Att utveckla ett moget immunsvar mot ett vaccin kan kräva månader, men vissa cancerformer (t.ex. avancerad bukspottkörtel) kan döda patienter på kortare tid.
- Många kliniska studier med cancervaccin riktar sig mot patienternas immunsvar. Korrelationer visar vanligtvis att patienterna med de starkaste immunsvaren levde längst, vilket gav bevis för att vaccinet fungerar. En alternativ förklaring är att patienter med bästa immunsvar var friskare patienter med bättre prognos och skulle ha överlevt längst även utan vaccinet.
Rekommendationer
I januari 2009 gav en översiktsartikel rekommendationer för framgångsrik utveckling av oncovacciner enligt följande:
- Målinställningar med låg sjukdomsbörda.
- Genomför randomiserade fas II-försök så att fas III-programmet får tillräckligt kraft.
- Slumpmässigt antigen plus adjuvans kontra adjuvans enbart. Målet är att fastställa klinisk nytta av immunterapi (dvs. adjuvansvaccin) jämfört med vårdstandarden. Adjuvanset kan ha en låg klinisk effekt som snedvrider försöket, vilket ökar chanserna för ett falskt negativt.
- Basera utvecklingsbeslut på kliniska data snarare än immunsvar. Time-to-event-slutpunkter är mer värdefulla och kliniskt relevanta.
- Utforma regelverk i programmet från starten. investera tidigt i tillverkning och produktanalyser.
.
