PD-1 och PD-L1-hämmare

Vad är PD-1-hämmare och PD-L1-hämmare?

PD-1-hämmare och PD-L1-hämmare är en grupp av kontrollpunktsinhibitorer mot cancerläkemedel som blockerar aktiviteten hos PD-1 och PDL1 immunkontrollproteiner som finns på ytan av celler. Immunkontrollhämmare växer fram som en frontlinjebehandling för flera typer av cancer.

PD-1 och PD-L1-hämmare verkar för att hämma associeringen av den programmerade dödsliganden 1 (PD-L1) med dess receptor, programmerat celldödsprotein 1 (PD-1). Interaktionen mellan dessa cellytproteiner är involverad i undertryckandet av immunsystemet och sker efter infektion för att begränsa dödandet av åskådande värdceller och förhindra autoimmun sjukdom. Denna immunkontroll är också aktiv under graviditet, efter vävnadsallotransplantat och i olika typer av cancer.

Historia

Konceptet att blockera PD-1 och PD-L1 för behandling av cancer publicerades först 2001. Läkemedelsföretag började försöka utveckla läkemedel för att blockera dessa molekyler, och den första kliniska prövningen inleddes 2006 för att utvärdera nivolumab. Från och med 2017 har mer än 500 kliniska prövningar med PD-1 och PD-L1-hämmare utförts på mer än 20 000 patienter. I slutet av 2017 hade PD-1 / PD-L1-hämmare godkänts för behandling av nio former av cancer.

Immunterapi mot cancer

I cancersjukdomstillståndet minskar interaktionen mellan PD-L1 på tumörcellerna och PD-1 på en T-cell T-cellfunktionssignaler för att förhindra att immunsystemet attackerar tumörcellerna. Användning av en hämmare som blockerar interaktionen mellan PD-L1 och PD-1-receptorn kan förhindra att cancer undviker immunsystemet på detta sätt. Flera PD-1- och PD-L1-hämmare testas inom kliniken för användning vid avancerat melanom, icke-småcellig lungcancer, njurcellscancer, blåscancer och Hodgkin-lymfom, bland andra cancertyper.

Immunterapi med dessa immunkontrollpunkthämmare verkar krympa tumörer hos ett högre antal patienter över ett större antal tumörtyper och är förknippat med lägre toxicitetsnivåer än andra immunterapier, med hållbara svar. De-novo och förvärvad resistens ses fortfarande hos en stor andel patienter. Därför anses PD-L1-hämmare vara den mest lovande läkemedelskategorin för många olika cancerformer.

Inte alla patienter svarar på PD-1 / PD-L1-hämmare. FDA har godkänt flera analyser för att mäta nivån av PD-L1 uttryckt av tumörceller för att förutsäga sannolikheten för svar på en hämmare. PD-L1-nivåer har visat sig vara mycket förutsägbara för respons. Högre mutationsbörda är också förutsägbar för svar på anti-PD-1 / PD-L1-medel.

PD-1 och PD-L1-hämmare är nära besläktade med CTLA4-hämmare (cytotoxiska T-lymfocytassocierade protein 4), såsom ipilimumab. PD-1 och CTLA-4 uttrycks båda på aktiverade T-celler, men i olika faser av immunsvar.

Nuvarande kliniska prövningar utvärderar läkemedel mot PD-1 och PD-L1 i kombination med andra immunterapiläkemedel som blockerar LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 och ICOS.

Terapeutik

PD-1

Pembrolizumab (tidigare MK-3475 eller lambrolizumab, Keytruda) utvecklades av Merck och godkändes först av Food and Drug Administration 2014 för behandling av melanom. Det godkändes senare för metastaserande icke-småcellig lungcancer och skivepitelcancer i huvud och hals. År 2017 blev det det första läkemedlet för immunterapi som godkändes för användning baserat på tumörens genetiska mutationer snarare än tumörplatsen. Det visades att patienter med högre icke-synonym mutationsbörda i sina tumörer svarar bättre på behandlingen. Både deras objektiva svarsfrekvens och progressionsfri överlevnad visades vara högre än hos patienter med låg icke-synonym mutationsbörda.

Nivolumab (Opdivo) utvecklades av Bristol-Myers Squibb och godkändes först av FDA 2014 för behandling av melanom. Det godkändes senare för skivepitelcancer lungcancer, njurcellscancer och Hodgkins lymfom.

Cemiplimab (Libtayo) utvecklades av Regeneron Pharmaceuticals och godkändes först av FDA 2018 för behandling av kutan skivepitelcancer (CSCC) eller lokalt avancerad CSCC som inte är kandidater för botande kirurgi eller botande strålning.

Experimentell

För närvarande är många PD-1-hämmare under utveckling:

• JTX-4014 av Jounce Therapeutics Från och med 2020 gick in i fas I-prövning
• Spartalizumab (PDR001) är en PD-1-hämmare som utvecklats av Novartis för att behandla både solida tumörer och lymfom, som från och med 2018 har gått in i fas III-studier.
• Camrelizumab (SHR1210) är en anti-PD-1 monoklonal antikropp introducerad av Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. som nyligen fick villkorligt godkännande i Kina för behandling av återfall eller eldfast klassiskt Hodgkin-lymfom.
• Sintilimab (IBI308), en human anti-PD-1-antikropp utvecklad av Innovent och Eli Lilly för patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
• Tislelizumab (BGB-A317) är en humaniserad IgG4 anti-PD-1 monoklonal antikropp i viktiga kliniska fas 3 och fas 2-studier i solida tumörer och hematologisk cancer.
• Toripalimab (JS 001) är en humaniserad monoklonal IgG4-antikropp mot PD-1 under klinisk undersökning.
• Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) är en humaniserad monoklonal antikropp mot PD-1 under utredning av GlaxoSmithKline
• INCMGA00012 (MGA012) är en humaniserad IgG4 monoklonal antikropp utvecklad av Incyte och MacroGenics.
• AMP-224 av AstraZeneca / MedImmune och GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) av AstraZeneca

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) är en helt humaniserad IgG1 (immunoglobulin 1) antikropp utvecklad av Roche Genentech. År 2016 godkände FDA atezolizumab för urotelialt karcinom och icke-småcellig lungcancer.

Avelumab (Bavencio) är en helt human IgG1-antikropp utvecklad av Merck Serono och Pfizer. Avelumab är FDA-godkänt för behandling av metastaserad merkelcellscancer. Det misslyckades kliniska fas III-studier för magcancer.

Durvalumab (Imfinzi) är en helt human IgG1-antikropp utvecklad av AstraZeneca. Durvalumab är FDA-godkänt för behandling av urotelialt karcinom och oåterkallelig icke-småcellig lungcancer efter kemoterapi.

Experimentell

Minst två PD-L1-hämmare är i den experimentella utvecklingsfasen.

• KN035 är den enda PD-L1-antikroppen med subkutan formulering som för närvarande är under klinisk utvärdering i USA, Kina och Japan
• CK-301 av Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 är en 29-mer peptid som den första peptiska PD-1 / PD-L1-hämmaren utvecklad av Aurigene och Laboratoires Pierre Fabre som utvärderas i klinisk prövning, efter lovande i vitro resultat.
• CA-170, upptäcktes av Aurigene / Curis som PD-L1 och VISTA-antagonist, anklagades som en potent liten molekylinhibitor in vitro. Således är föreningen för närvarande under klinisk fas I-studie över patienter med mesoteliom.
• BMS-986189 är en makrocyklisk peptid upptäckt av Bristol-Myers Squibb, vars farmakokinetik, säkerhet och tolerabilitet för närvarande studeras på friska försökspersoner.

Biverkningar

Immunterapier som grupp har effekter utanför målen och toxiciteter som är gemensamma för dem. Några av dessa inkluderar interstitiell pneumonit, kolit, hepatit, tyreoidit, hudreaktioner, låga nivåer av blodplättar och vita blodkroppar, inflammation i hjärnan eller ryggmärgen, neuromuskulära biverkningar inklusive myosit, Guillain-Barré-syndrom, myasthenia gravis; myokardit och hjärtinsufficiens, akut binjursvikt och nefrit. De vanligaste njurrelaterade förändringarna är akut interstitiell nefrit, följt av glomerulära sjukdomar och sedan tubulär skada. Den detaljerade mekanismen för dessa negativa effekter är inte helt klarlagda; de skiljer sig dock klart från kända autoimmuna sjukdomar. Immunmedierade biverkningar tillskrivs vanligtvis generaliserad dysreglering av T-celler eller utveckling av autoantikroppar, även om minnes-T-cellrespons mot ockult virusinfektioner också kan spela en roll hos vissa patienter med avancerat melanom efter kombinerad PD-1 / CTLA-4-blockad.

Jämfört med standardkemoterapeutiska medel hade PD-1 / PD-L1-hämmare en lägre rapporterad förekomst av trötthet, sensorisk neuropati, diarré, benmärgsundertryckning, aptitlöshet, illamående och förstoppning.