Mutation hjälper coronavirus att undvika antikroppar

Medan COVID-19-viruset utvecklas relativt långsamt, har vissa senaste mutationer haft en betydande inverkan. Flera av dessa mutationer har varit i den receptorbindande domänen i virusets spikprotein – den del som gör att viruset kan bindas till humana celler. Ett internationellt forskargrupp har studerat en av mutationerna och funnit att det i laboratorietester gör det möjligt för viruset att undvika delar av immunsystemet samtidigt som man bibehåller smittsamheten hos tidigare stammar. Medan det gäller finns det inga bevis för att mutationen tillåter att viruset helt undgår kontroll av immunsystemet. Det betyder dock att framtida terapier kommer att behöva ta hänsyn till de ökade chanserna för motstånd.

Ett internationellt forskargrupp har karaktäriserat effekten och molekylära mekanismer av en aminosyraförändring i SARS-CoV-2 Spike-proteinet N439K. Virus med denna mutation är både vanliga och sprider sig snabbt över hela världen. Den peer-reviewed versionen av studien visas den 28 januari i tidskriften Cell.

Undersökare fann att virus som bär denna mutation liknar vildtypviruset i sin virulens och förmåga att spridas men kan binda till den humana angiotensinkonverterande enzymet 2 (ACE2) -receptorn starkare. Det är viktigt att forskare visar att denna mutation ger motstånd mot vissa individs serumantikroppar och mot många neutraliserande monoklonala antikroppar, inklusive en som ingår i en behandling som är godkänd för akut användning av US Food and Drug Administration.

”Detta innebär att viruset har många sätt att ändra den immundominerande domänen för att undvika immunitet och samtidigt behålla förmågan att infektera och orsaka sjukdomar”, säger seniorförfattare Gyorgy Snell, Senior Director of Structural Biology vid Vir Biotechnology. ”Ett signifikant resultat från detta dokument är graden av variation som finns i det immundominerande receptorbindningsmotivet (RBM) på spikproteinet.”

Även om den nyligen framkallade brittiska varianten, B.1.1.7, och den sydafrikanska varianten, B.1.351, har fått mer uppmärksamhet hittills, är N439K-mutationen den näst vanligaste i receptorbindningsdomänen (RBD). N439K-mutationen upptäcktes först i Skottland i mars 2020 och sedan dess har en andra härstamning (B.1.258) oberoende uppstått i andra europeiska länder, som i januari 2021 upptäcktes i mer än 30 länder över hela världen.

Cellstudien rapporterar också röntgenkristallstrukturen för N439K RBD. ”Vår strukturanalys visar att denna nya mutation introducerar en ytterligare interaktion mellan viruset och ACE2-receptorn”, säger Snell. ”En enda aminosyraförändring (asparagin till lysin) möjliggör bildandet av en ny kontaktpunkt med ACE2-receptorn, i linje med den uppmätta dubbla ökningen av bindningsaffinitet. Därför förbättrar mutationen både interaktionen med den virala receptorn ACE2 och undviker antikroppsmedierad immunitet. ”

När forskare väl bestämt att N439K-mutationen inte förändrade virusreplikation, studerade de om det möjliggjorde undvikande av antikroppsmedierad immunitet genom att analysera bindningen av mer än 440 polyklonala sera-prover och mer än 140 monoklonala antikroppar från återvunna patienter. De fann att bindningen av en andel av både monoklonala antikroppar och serumprover minskade signifikant med N439K. Viktigt är att N439K-mutationen tillät pseudovirus att motstå neutralisering av en monoklonal antikropp som har godkänts av FDA för akut användning som en del av en två-antikroppscocktail. En väg runt detta problem, säger forskare, kan vara användningen av antikroppar som riktar sig till mycket konserverade platser på RBD. ”Viruset utvecklas på flera fronter för att försöka undvika antikroppssvaret”, säger Snell.

Han konstaterar att en av utmaningarna i att studera SARS-CoV-2-varianter är den begränsade mängden sekvensering som för närvarande görs totalt sett: mer än 90 miljoner fall av COVID-19 har registrerats och endast cirka 350 000 virusvarianter har sekvenserats. ”Det är bara 0,4% – precis toppen av isberget”, säger han. ”Detta understryker behovet av bred övervakning, en detaljerad förståelse av mutationernas molekylära mekanismer och utveckling av terapier med en hög barriär mot resistens mot varianter som cirkulerar idag och de som kommer att dyka upp i framtiden.”

###

Denna studie genomfördes i samarbete med professorerna Emma Thomson, David Robertson och deras team vid MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research, med bidrag från flera ytterligare forskargrupper och COG-UK Consortium.