Vad är vinkristin?

De flesta människor upplever vissa biverkningar av vinkristinbehandling. Vanligtvis orsakar det en förändring i känsla, håravfall, förstoppning, svårigheter att gå och huvudvärk. Allvarliga biverkningar kan inkludera neuropatisk smärta, lungskador eller låga vita blodkroppar vilket ökar risken för infektion. Användning under graviditet kan leda till fosterskador. Det fungerar genom att förhindra att celler delar sig ordentligt.

Vincristine isolerades först 1961. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel. Det är en vinkaalkaloid som kan erhållas från Madagaskars periwinkle Catharanthus roseus.

Medicinsk användning

Vincristine levereras via intravenös infusion för användning i olika typer av kemoterapiregimer. Dess huvudsakliga användningsområden är icke-Hodgkins lymfom som en del av kemoterapiregimen CHOP, Hodgkins lymfom som en del av MOPP, COPP, BEACOPP eller den mindre populära Stanford V-kemoterapiregimen vid akut lymfoblastisk leukemi (ALL) och vid behandling av nefroblastom. Det används också för att inducera remission i ALL med dexametason och L-Asparaginase, och i kombination med prednison för att behandla leukemi hos barn. Vincristine används ibland som ett immunsuppressivt medel, till exempel vid behandling av trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller kronisk idiopatisk trombocytopen purpura (ITP).

Bieffekter

De viktigaste biverkningarna av vinkristin är kemoterapiinducerad perifer neuropati, hyponatremi, förstoppning och håravfall.

Kemoterapiinducerad perifer neuropati kan vara svår och kan vara en anledning att minska eller undvika att använda vinkristin. Symtomen på detta är progressiv och bestående stickande domningar, smärta och överkänslighet mot kyla, som börjar i händer och fötter och ibland påverkar armar och ben. Ett av de första symptomen på perifer neuropati är fotfall: En person med en familjehistoria av fotfall och / eller Charcot-Marie-Tooth-sjukdom (CMT) bör undvika att ta vinkristin. En studie från 2021 har föreslagit att Anakinra kan minska neuropati.

Oavsiktlig injektion av vinkaalkaloider i ryggraden (intratekal administrering) är mycket farligt, med en dödlighet som närmar sig 100 procent. Den medicinska litteraturen dokumenterar fall av stigande förlamning på grund av massiv encefalopati och ryggmärgsnervdemeliniering, åtföljd av obehaglig smärta, vilket nästan likformigt leder till döden. Flera patienter har överlevt efter aggressiv och omedelbar intervention. Räddningsbehandlingar består av tvätt av cerebrospinalvätskan och administrering av skyddande läkemedel. Barn kan göra bättre efter denna skada. Ett barn, som behandlades aggressivt vid injektionstidpunkten, återhämtade sig nästan helt med endast lindriga neurologiska underskott. En betydande serie av oavsiktlig intratekal vinkristinadministrering inträffade i Kina 2007 när satser av cytarabin och metotrexat (båda används ofta intratekalt) tillverkade av företaget Shanghai Hualian befanns vara förorenade med vinkristin.

Överanvändning av vinkristin kan också leda till läkemedelsresistens genom överuttryck av p-glykoproteinpumpen (Pgp). Det finns ett försök att övervinna resistens genom tillsats av derivat och substituenter till vinkristinmolekylen.

Handlingsmekanism

Vincristine fungerar delvis genom att binda till tubulinproteinet, stoppa tubulin-dimererna från att polymerisera för att bilda mikrotubuli, vilket gör att cellen inte kan separera sina kromosomer under metafasen. Cellen genomgår sedan apoptos. Vinkristinmolekylen hämmar leukocytproduktion och mognad. En nackdel med Vincristine är dock att det inte bara påverkar delningen av cancerceller. Det påverkar alla snabbt delande celltyper, vilket gör det nödvändigt för den mycket specifika administreringen av läkemedlet.

Farmakologi

Den naturliga extraktionen av vinkristin från Catharanthus roseus produceras med ett procentutbyte på mindre än 0,0003%. Av denna anledning används alternativa metoder för att framställa syntetiskt vinkristin. Vincristine skapas genom semisynteskoppling av indolalkaloider vindolin och katarantin i vinca-växten. Det kan också nu syntetiseras genom en stereokontrollerad totalsynteknik som bibehåller rätt stereokemi vid C18 ’och C2’. Den absoluta stereokemin vid dessa kol är ansvarig för vinkristins anticanceraktivitet.

Liposominkapslingen av vinkristin ökar effekten av vinkristinläkemedlet samtidigt som den neurotoxicitet som är associerad med det minskar. Liposominkapsling ökar vinkristins plasmakoncentration och cirkulationstid i kroppen och gör det möjligt för läkemedlet att komma in i celler lättare.

Historia

Efter att ha använts som ett folkmedicin i århundraden avslöjade studier på 1950-talet att den rosiga periwinkle Catharanthus roseus innehöll över 120 alkaloider, varav många är biologiskt aktiva, de två viktigaste är vinkristin och vinblastin. Medan initiala studier för dess användning vid diabetes mellitus var en besvikelse, ledde upptäckten att det orsakade myelosuppression (minskad benmärgsaktivitet) till dess studie på möss med leukemi, vars livslängd förlängdes genom användning av ett vincapreparat. Behandling av markanläggningen med Skelly-B avfettningsmedel och ett surt bensenextrakt ledde till en fraktion benämnd ”fraktion A”. Denna fraktion behandlades vidare med aluminiumoxid, kromatografi, triklormetan, bens-diklormetan och separation med pH för att ge vinkristin.

Vincristine godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) i juli 1963 under handelsnamnet Oncovin och marknadsfördes av Eli Lilly Company. Läkemedlet upptäcktes ursprungligen av ett team vid Lilly Research Laboratories där det visades att vinkristin botade artificiellt inducerad leukemi hos möss. Vincristine inducerade också remission av akuta leukemier i barndomen.

Produktion av vinkristin krävde ett ton torkade periwinkleblad för att producera ett uns vinkristin. Periwinkle odlades på en ranch i Texas.

Kontrovers

Farmaceutisk bioprospektering

Vincristines ursprung diskuteras som ett exempel på farmaceutisk bioprospektering inom etnobotanik och etnomedicin. Vissa anser att catharanthus roseus växt från vilken vinkristin härrör, och dess folkmedicin är endemiska mot Madagaskar, och att Madagaskar nekades royalty från försäljning av vinkristin. I alla fall, catharanthus roseus har en dokumenterad historia inom folkmedicinsk behandling på andra platser. 1963 erkände Lilly-forskare att växten användes i Brasilien för att behandla blödning, skörbjugg, tandvärk och kroniska sår; i Brittiska Västindien för att behandla diabetessår; och i Filippinerna och Sydafrika som ett oralt hypoglykemiskt medel – men inte som en behandling för cancer.

Catharanthus roseus har varit en kosmopolitisk art sedan före den industriella revolutionen och växtens användning i folkmedicin föreslog allmän bioaktivitet för diabetesbehandling, inte cancer. I mitten av sjuttonhundratalet registrerade botanisten Judith Sumner ankomsten av catharanthus rosor i Londons Chelsea Physic Garden från Jardin des plantes i Paris. Det är oklart hur anläggningen först anlände till Paris och detaljerna om dess ursprung i Madagaskar utöver rapporter om dess tidiga europeiska upptäcktsresande från Madagaskar. Vincristine distribuerades ursprungligen till kostnad för att öka tillgängligheten, men bytte senare till en vinstdrivande modell för att få tillbaka kostnaderna för produktion och utveckling. Enligt Michael Brown är vinkristin kanske inte ett snyggt exempel på farmaceutisk bioprospektering, men det visar hur läkemedel med en historia av användning inom folkmedicin har immateriella påståenden som är svåra att lösa upp.

Eftersom etonobotaniska studier och farmaceutisk bioprospektering är beroende av traditionell kunskap från inhemska samhällen, väcker processen att skaffa botanisk och biologisk kunskap frågor om korrekt inhemsk och lokal kunskap.