Från PDB-inmatning 5dk3
|
|
| Monoklonal antikropp | |
|---|---|
| Typ | Hel antikropp |
| Källa | Humaniserad (från mus) |
| Mål | PD-1 |
| Kliniska data | |
| Handelsnamn | Keytruda |
| Andra namn | MK-3475, lambrolizumab |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a614048 |
| Licensdata |
|
| Graviditet kategori |
|
| Rutter av administrering |
Intravenös |
| Drogklass | Antineoplastiska medel |
| ATC-kod |
|
| Rättslig status | |
| Rättslig status |
|
| Identifierare | |
| CAS-nummer |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| CHEMBL |
|
| ECHA InfoCard | 100.234.370 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C6534H10004N1716O2036S46 |
| Molmassa | 146648.64 g · mol−1 |
Pembrolizumab, säljs under varumärket Keytruda, är en humaniserad antikropp som används vid cancerimmunterapi. Denna antikropp kan användas för att behandla melanom, lungcancer, huvud- och halscancer, Hodgkin-lymfom och magcancer. Denna antikropp ges genom långsam injektion i en ven.
Vanliga biverkningar av pembrolizumab inkluderar trötthet, muskuloskeletal smärta, nedsatt aptit, kliande hud (klåda), diarré, illamående, utslag, feber (pyrexi), hosta, andningssvårigheter (dyspné), förstoppning, smärta och buksmärta. Pembrolizumab är en IgG4-isotypantikropp som blockerar en skyddande mekanism för cancerceller och därmed tillåter immunsystemet att förstöra dem. Pembrolizumab riktar sig mot den programmerade celldöd protein 1 (PD-1) receptorn för lymfocyter. Det fungerar genom att rikta in sig på den cellulära vägen för proteiner som finns på kroppens immunceller och vissa cancerceller, så kallade PD-1 / PD-L1.
Pembrolizumab godkändes för medicinskt bruk i USA 2014. År 2017 godkände den amerikanska livsmedels- och läkemedelsadministrationen (FDA) den för eventuell oåterkallelig eller metastaserad fast tumör med vissa genetiska anomalier (bristande reparationsbrist eller mikrosatellitinstabilitet). Pembrolizumab finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel.
Medicinsk användning
Från och med 2019 används pembrolizumab via intravenös infusion för att behandla inoperabelt eller metastatiskt melanom, metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) i vissa situationer, som en förstahandsbehandling för metastaserad blåscancer hos patienter som inte kan få cisplatin- baserad kemoterapi och har höga nivåer av PD-L1, som en andra linjens behandling för skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC), efter platinabaserad kemoterapi, för behandling av vuxna och barn med eldfast klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) och återkommande lokalt avancerad eller metastaserad esofagus skivepitelcancer.
För NSCLC är pembrolizumab en förstahandsbehandling om cancern överuttrycker PD-L1, en PD-1-receptorn ligand och cancern har inga mutationer i EGFR eller i ALK; om kemoterapi redan har administrerats kan pembrolizumab användas som andra linjens behandling, men om cancer har EGFR- eller ALK-mutationer, bör medel som riktar sig mot dessa mutationer användas först. Bedömning av PD-L1-uttryck måste utföras med en validerad och godkänd kompletterande diagnostik.
År 2017 godkände den amerikanska livsmedels- och läkemedelsadministrationen (FDA) pembrolizumab för eventuell oåterkallelig eller metastaserad fast tumör med vissa genetiska anomalier (bristande matchningsreparation eller mikrosatellitinstabilitet). Detta var första gången FDA godkände ett cancerläkemedel baserat på tumörgenetik snarare än vävnadstyp eller tumörställe. därför är pembrolizumab ett så kallat vävnadsagnostiskt läkemedel.
I Europeiska unionen är pembrolizumab indicerat för:
- behandling av avancerat (oåterkalleligt eller metastaserande) melanom hos vuxna som monoterapi.
- adjuvansbehandling av vuxna med melanom i steg III och lymfkörteln som har genomgått fullständig resektion som monoterapi.
- första linjens behandling av metastaserat icke-småcellig lungkarcinom (NSCLC) hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 med en ≥ 50% tumörandel (TPS) utan EGFR- eller ALK-positiva tumörmutationer som monoterapi.
- första linjens behandling av metastaserad icke-skvamös NSCLC hos vuxna vars tumörer inte har några EGFR- eller ALK-positiva mutationer i kombination med kemoterapi med pemetrexed och platina.
- första linjens behandling av metastaserad skvamös NSCLC hos vuxna i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab-paklitaxel.
- behandling av lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 med en ≥ 1% TPS och som har fått minst en tidigare kemoterapiregim. Personer med EGFR- eller ALK-positiva tumörmutationer borde också ha fått riktad behandling innan de fick Keytruda som monoterapi.
- behandling av vuxna med återfall eller refraktärt klassiskt Hodgkin-lymfom (cHL) som har misslyckats med autolog stamcellstransplantation (ASCT) och brentuximab vedotin (BV), eller som inte är transplantationsberättigade och har misslyckats med BV som monoterapi.
- behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial karcinom hos vuxna som tidigare fått platininnehållande kemoterapi som monoterapi.
- behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna som inte är berättigade till cisplatininnehållande kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD L1 med en kombinerad positiv poäng (CPS) ≥ 10 som monoterapi.
- första linjens behandling av metastaserande eller oåterkallelig återkommande skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 med CPS ≥ 1 som monoterapi eller i kombination med platina och 5-fluorouracil (5-FU) kemoterapi.
- behandling av återkommande eller metastaserande HNSCC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 med ≥ 50% TPS och utvecklas vid eller efter platinahaltig kemoterapi som monoterapi.
- första linjens behandling av avancerad njurcellskarcinom (RCC) hos vuxna i kombination med axitinib.
I juni 2020 godkände FDA en ny indikation för pembrolizumab som första linjens behandling för personer med oresekterbar eller metastaserad mikrosatellit instabilitetshöjd (MSI-H) eller felaktig kolorektal cancer (dMMR). Godkännandet markerar den första immunterapi som godkänts för den befolkningen i USA som en förstahandsbehandling och som ges till människor utan att också ge kemoterapi.
I mars 2021 godkände FDA pembrolizumab i kombination med platinabaserad och fluorpyrimidinbaserad kemoterapi för behandling av metastaserande eller lokalt avancerad matstrupe eller gastroesofagus (GEJ) (tumörer med epicenter 1 till 5 centimeter ovanför gastroesofageal korsning) karcinom hos personer som inte är kirurgisk resektion eller definitiv kemoterapi.
Kontraindikationer
Om en person tar kortikosteroider eller immunsuppressiva medel ska dessa läkemedel stoppas innan pembrolizumab påbörjas eftersom de kan störa pembrolizumab. de kan användas efter att pembrolizumab har börjat hantera immunrelaterade biverkningar.
Kvinnor i fertil ålder bör använda preventivmedel när de tar pembrolizumab; det ska inte ges till gravida kvinnor eftersom djurstudier har visat att det kan minska toleransen för fostret, vilket ökar risken för missfall. Det är inte känt om pembrolizumab finns i bröstmjölk.
Från och med 2017 hade läkemedlet inte testats hos personer med aktiva infektioner (inklusive HIV, hepatit B eller hepatit C-infektion), njure- eller leversjukdom, aktiva CNS-metastaser, aktiv systemisk autoimmun sjukdom, interstitiell lungsjukdom, tidigare lunginflammation och personer med en historia av allvarlig reaktion mot en annan monoklonal antikropp.
Biverkningar
Människor har haft svåra infusionsrelaterade reaktioner på pembrolizumab. Det har också förekommit allvarliga immunrelaterade biverkningar inklusive lunginflammation (inklusive fatala fall) och inflammation i endokrina organ som orsakade inflammation i hypofysen, i sköldkörteln (orsakar både hypotyreoidism och hypertyreoidism hos olika människor) och pankreatit som orsakade typ 1 diabetes och diabetisk ketoacidos; vissa människor har varit tvungna att gå på livslång hormonbehandling som ett resultat (t.ex. insulinbehandling eller sköldkörtelhormoner). Människor har också haft koloninflammation, leverinflammation, njureinflammation på grund av läkemedlet.
De vanligaste biverkningarna har varit trötthet (24%), utslag (19%), klåda (klåda) (17%), diarré (12%), illamående (11%) och ledvärk (artralgi) (10%).
Andra biverkningar som uppträder hos mellan 1% och 10% av dem som tar pembrolizumab har inkluderat anemi, nedsatt aptit, huvudvärk, yrsel, snedvridning av smakförmågan, torra ögon, högt blodtryck, buksmärta, förstoppning, muntorrhet, svår hud reaktioner, vitiligo, olika typer av akne, torr hud, eksem, muskelsmärta, smärta i extremiteterna, artrit, svaghet, ödem, feber, frossa, myasthenia gravis och influensaliknande symtom.
Handlingsmekanism
Pembrolizumab är en terapeutisk antikropp som binder till och blockerar PD-1 på lymfocyter. Denna receptor är generellt ansvarig för att förhindra immunförsvaret från att attackera kroppens egna vävnader; det är en så kallad immunkontroll. Normalt binder PD-1-receptorn på aktiverade T-celler till ligander PD-L1 eller PD-L2 på andra celler, vilket inaktiverar ett potentiellt T-cell-medierat immunsvar mot normala celler i kroppen. Många cancerformer gör proteiner som PD-L1 som binder till PD-1, vilket stänger av kroppens förmåga att döda cancer på egen hand. Att hämma PD-1 på lymfocyterna hindrar den från att binda till ligander som inaktiverar ett immunsvar, vilket gör att immunsystemet kan rikta in sig på och förstöra cancerceller; samma mekanism gör det också möjligt för immunsystemet att attackera kroppen själv, och kontrollhämmare som pembrolizumab har biverkningar av immundysfunktion som ett resultat.
Tumörer som har mutationer som orsakar försämrad DNA-felanpassning, vilket ofta resulterar i mikrosatellitinstabilitet, tenderar att generera många muterade proteiner som kan fungera som tumörantigener; pembrolizumab verkar underlätta clearance av en sådan tumör i immunsystemet genom att förhindra att självkontrollsystemet blockerar clearance.
Farmakologi
Eftersom pembrolizumab elimineras från cirkulationen genom icke-specifik katabolism förväntas inga metaboliska läkemedelsinteraktioner och inga studier gjordes på elimineringsvägar. Det systemiska godkännandet [rate] är cirka 0,2 l / dag och terminalhalveringstiden är cirka 25 dagar.
Kemi och tillverkning
Pembrolizumab är ett immunglobulin G4 med en variabel region mot den humana PD-1-receptorn, en humaniserad monoklonal mus [228-L-proline(H10-S>P)]γ4 tung kedja (134-218 ’) disulfid och en humaniserad monoklonal mus κ lätt kedjedimer (226-226: 229-229) -bisdisulfid.
Det tillverkas rekombinant i äggstocksceller från kinesisk hamster (CHO).
Pembrolizumab prissattes till 150 000 $ per år när det lanserades (slutet av 2014).
.
