Withanolides, en klass av naturligt förekommande föreningar som finns i växter, har länge varit i fokus för cancerforskningen på grund av deras förmåga att hämma cancercelltillväxt, inducera celldöd och förhindra metastaser. Dessa föreningar är viktiga för att utveckla nya cancerbehandlingar. Svårigheten att få tillräckligt med withanolidföreningar från växter har dock hindrat forskning och terapeutisk utveckling.
Forskare vid Moffitt Cancer Center har utvecklat en banbrytande metod för skalbar syntes av withanolider. Detta innovativa tillvägagångssätt, publicerat i tidskriften Science Advances, skulle kunna revolutionera cancerforskningen genom att tillhandahålla ett pålitligt och effektivt sätt att producera dessa vitala föreningar i stora mängder, vilket banar väg för nya och mer effektiva cancerbehandlingar.
Justin M. Lopchuk, Ph.D., huvudförfattare och biträdande medlem av Drug Discovery Department vid Moffitt sa: ”Vår nya syntesmetod är ett stort steg framåt inom withanolide-kemi. Med en förmåga att producera dessa föreningar i gramskala kan vi nu stödja mer omfattande biologisk och medicinsk forskning.”
Den nya syntesmetoden använder en bioinspirerad fotooxygenerings-allylisk hydroperoxidomlagringssekvens, vilket underlättar införandet av funktionella grupper i de sena stadierna av syntesen. Detta tillvägagångssätt säkerställer skalbarhet och möjliggör produktion av många olika withanolider från samma syntes. Denna metod tar också bort beroendet av växtextraktion, vilket är tidskrävande och begränsat av det naturliga överflödet av dessa föreningar.
Med denna nya metod kan forskare nu producera withanolidföreningar i större mängder, vilket underlättar ny forskning och påskyndar utvecklingen av withanolidbaserade cancerbehandlingar. Till skillnad från konventionella behandlingar som riktar sig mot en enda väg, verkar withanolider på flera cellulära vägar. Dessa föreningar kan störa cancercellsdelningen, skada cancercellernas cellulära strukturer och modulera immunsystemet för att förbättra kroppens förmåga att bekämpa cancer. Dessutom har withanolidföreningar potential att förbättra effektiviteten av cancerbehandlingar genom att göra cancerceller mer känsliga för kemoterapi och strålning. Withanolide-föreningar har visat effekt mot en rad olika cancertyper, inklusive bröstcancer, lungcancer, tjocktarmscancer och prostatacancer.
En annan kritisk aspekt är förmågan att övervinna läkemedelsresistens. Cancerceller kan utveckla resistens mot konventionella behandlingar över tid, men withanolider, på grund av sina unika verkningsmekanismer, kan hjälpa till att övervinna denna resistens och förbli effektiva där andra behandlingar misslyckas.
”Nu när vi har en pålitlig metod för att producera withanolider, kan vi fokusera våra studier på att skapa nya terapier för att hjälpa cancerpatienter,” sa Lopchuk.
Withanolider är en grupp naturligt förekommande C28 steroidala laktoner med ergostanbaserat skelett. De är mycket syresatta naturprodukter, och oxidationen på olika platser av skelettet är ansvarig för de strukturella variationerna i olika klasser av withanolider. Withanolider har ett brett utbud av biologiska aktiviteter inklusive antitumöraktivitet. Extrakten av växter som innehåller withanolid har använts för behandling av olika typer av cancer och tumörer. Antitumöraktiviteten hos en renad withanolid rapporterades dock först 2004. Sedan dess har många withanolider utvärderats för sina anticancer- och antitumöraktiviteter genom att använda ett antal bioanalyser. Withanolider är rikligt förekommande i växtfamiljen Solanaceae. Primära källor till naturliga withanolider finns i de omfattande studerade släktena Datura, Jaborosa, Physalis och Withania.
Informationskälla:
Wen Che et al. Divergent syntes av komplexa medanolider möjliggörs av en skalbar väg och funktionalisering i sent skede. Science Advences (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adp9375
