Fenprokumon (Marcumar) är ett långverkande oralt antikoagulerande läkemedel som tillhör läkemedelsklassen 4-hydroxikumarin. Fenprokumon säljs även under varumärkena Marcumar, Marcoumar och Falithrom.
Fenprokumon klassificeras som en vitamin K-antagonist (VKA), vilket innebär att det verkar genom att blockera kroppens förmåga att använda vitamin K – ett näringsämne som är nödvändigt för blodkoagulering.
Mer specifikt hämmar fenprokumon ett enzym som kallas vitamin K-epoxidreduktas (VKORC1). Under normala omständigheter omvandlar detta enzym vitamin K till dess aktiva (reducerade) form, som krävs som en kofaktor för att levern ska kunna syntetisera blodkoagulationsfaktorerna II (protrombin), VII, IX och X, samt de antikoagulerande proteinerna C och S. Genom att hämma VKORC1 tömmer fenprokumon ut den aktiva formen av vitamin K, vilket gradvis minskar produktionen av alla dessa koagulationsfaktorer. Resultatet blir att det tar betydligt längre tid för blodet att koagulera, vilket är den avsedda terapeutiska effekten.
Eftersom läkemedlet fenprokumon (Marcumar) verkar indirekt – genom att minska mängden blodkoagulationsfaktorer snarare än att blockera dem direkt – är dess verkan långsam (48–72 timmar). Effekten varar också mycket länge: fenprokumon har en exceptionellt lång halveringstid på cirka 6–7 dagar (150–160 timmar), nästan fyra gånger längre än warfarins. Detta innebär att även efter att du har slutat ta läkemedlet kvarstår dess antikoagulerande effekt i några dagar eller till och med i två veckor.
Biverkningar av fenprokumon (Marcumar)
Följande biverkningar har rapporterats vid behandling med fenprokumon:
- Blödning (hemorragi) – den vanligaste biverkningen
- Hudnekros (vävnadsdöd)
- Purple toe-syndrom
- Reversibelt håravfall
- Huvudvärk och illamående
- Allergiska hudreaktioner (utslag, urtikaria, dermatit)
- Leverskada (hepatotoxicitet).
Nedan förklarar vi biverkningarna och ger dig råd om hur du kan undvika eller minska dem.
1. Blödning (hemorragi)
Blödning är den direkta och oundvikliga farmakologiska följden av antikoagulationsbehandling. Genom att hämma produktionen av koagulationsfaktorerna II, VII, IX och X stör läkemedlet fenprokumon (Marcumar) koagulationskedjan på flera ställen. När det internationella normaliserade förhållandet (INR) stiger över det terapeutiska intervallet (vanligtvis 2,0–3,5, beroende på indikation) minskar blodets förmåga att bilda en blodpropp så mycket att även mindre skador – eller ibland inga skador alls – kan leda till blödning. Magtarmkanalen och urinvägarna drabbas oftast; den farligaste manifestationen är intrakraniell blödning.
Blödningar förekommer hos cirka 15 % av de personer som tar fenprokumon. Blödningarna kan vara obetydliga näsblödningar, blåmärken eller till och med livshotande blödningar i hjärnan, tarmväggen, binjurarna, pleurahålan, hjärtsäcken eller det subdurala utrymmet. En stor studie som genomfördes vid fyra tyska sjukhus mellan 2000 och 2008 visade att läkemedelsbiverkningar relaterade till fenprokumon stod för 12,4 % av alla sjukhusinläggningar på grund av läkemedelsbiverkningar. Av de 851 patienterna i denna grupp var 85 % inlagda på grund av blödning, oftast i mag-tarmkanalen (482 patienter), och 8 patienter avled till följd av detta.
För att förebygga denna biverkning bör du:
- Låta kontrollera ditt INR-värde regelbundet och se till att det ligger inom det föreskrivna intervallet.
- Informera din läkare om alla andra läkemedel du tar, inklusive receptfria läkemedel och kosttillskott, eftersom många substanser (bland annat aspirin, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och vissa antibiotika) avsevärt ökar risken för blödning.
- Undvik livsmedel och örtkosttillskott med antikoagulerande eller trombocythämmande verkan, såsom vitlök, ingefära, ginkgo biloba och danshen.
- Se till att ha ett jämnt intag av vitamin K (som finns i gröna bladgrönsaker som spenat, grönkål och broccoli). En kraftig ökning eller minskning av intaget av dessa livsmedel kan destabilisera ditt INR-värde.
- Rapportera omedelbart till din läkare om du upplever ovanliga eller långvariga blödningar, blod i urinen eller avföringen, eller oväntade blåmärken.
- Om du tar fenprokumon och behöver genomgå en operation måste din läkare avbryta behandlingen och sätta in en övergångsbehandling med lågmolekylärt heparin (LMWH) i upp till två veckor före ingreppet.
2. Hudnekros (warfarin-/kumarinnekros)
Hudnekros är en paradoxal och allvarlig komplikation som vanligtvis uppträder inom de första 3–4 dagarna efter att du har börjat ta fenprokumon (Marcumar). Även om detta läkemedel är avsett att minska koaguleringen, hämmar det inledningsvis protein C och protein S – två naturliga antikoagulerande proteiner som är beroende av vitamin K – innan det effektivt minskar de koagulationsfrämjande faktorerna. Denna effekt skapar ett övergående protrombotiskt (koagulationsfrämjande) tillstånd. Hos mottagliga personer, särskilt de med redan befintlig brist på protein C eller protein S, bildas små blodproppar (mikrotrombi) i de små blodkärlen som försörjer huden, vilket avskär blodflödet och orsakar lokal vävnadsdöd. Bröst, skinkor, lår och bål är de områden som drabbas oftast.
Denna biverkning är sällsynt och förekommer hos cirka 0,05 % av de personer som tar antikoagulantia av kumarin-typ. Den är dock potentiellt livshotande om den utvecklas till omfattande vävnadsförstörelse och kan kräva kirurgisk debridering eller, i svåra fall, amputation.
Så här förebygger du denna biverkning:
- Om du vet att du har protein C- eller protein S-brist, eller andra trombofila tillstånd, ska du informera din läkare om detta innan du börjar ta fenprokumon.
- Att inleda behandlingen med en låg startdos i kombination med övergångsbehandling med heparin (istället för att börja med en stor startdos) minskar risken avsevärt, eftersom det gör att koagulationsfaktorerna sjunker mer gradvis parallellt med protein C och S.
- Om du upplever smärtsamma, missfärgade eller icke-läkande hudskador under de första dagarna av behandlingen, sök omedelbart läkarvård. Tidig upptäckt och avbrytande av läkemedlet kan förhindra att tillståndet utvecklas till fullständig vävnadsnekros.
- För patienter som har drabbats av denna komplikation är direkta orala antikoagulantia (DOAC), såsom rivaroxaban eller apixaban, eller i vissa fall dabigatran, säkrare alternativa läkemedel.
3. Purple toe-syndromet
Purple toe-syndromet orsakas av kolesterolmikroembolier – små fragment av kolesterolrika plack som lossnar från artärväggarna (ateromatösa plack) och transporteras till de små blodkärlen i fötterna. Den antikoagulerande effekten av fenprokumon verkar destabilisera befintliga arteriella plack, vilket frigör dessa kolesterolembolier. Emboli blockerar blodcirkulationen i de små kärlen som försörjer tårna, vilket orsakar en karakteristisk blå-lila missfärgning av tårnas undersida (fotsulan) och sidor. Missfärgningen bleknar vid tryck och avtar när man höjer benen.
Purple toe-syndromet utvecklas vanligtvis 3 till 8 veckor efter att behandlingen med kumarinantikoagulantia har påbörjats. I vissa fall är tillståndet reversibelt om det upptäcks tidigt och medicineringen avbryts; i andra fall kan det utvecklas till kallbrand som kräver amputation.
Purple toe-syndromet är mycket sällsynt.
4. Reversibelt håravfall
Håravfall i samband med kumarinantikoagulantia tros ha samband med telogen effluvium. Detta är ett tillstånd där en större andel hårsäckar än normalt i förtid övergår till vilofasen (telogenfasen) i tillväxtcykeln, vilket leder till diffust håravfall. Mekanismen genom vilken fenprokumon utlöser detta tillstånd är inte helt klarlagd. Vissa forskare föreslår att den gemensamma antikoagulerande effekten hos alla heparin- och kumarinläkemedel stör mikrocirkulationen i hårsäckarna; andra forskare tror att orsaken är en direkt metabolisk effekt på snabbt delande hårsäcksceller.
Håravfall förekommer inte ofta och är reversibelt; håret växer ut igen efter att du slutat ta läkemedlet.
5. Huvudvärk och illamående
Huvudvärk och illamående är ovanliga biverkningar av fenprokumon (Marcumar). Illamående, tillsammans med diarré, magkramper och aptitlöshet, tros återspegla en direkt irriterande effekt på mag-tarmkanalen av läkemedlet.
Observera att ny eller plötslig svår huvudvärk hos personer som tar fenprokumon måste tas på största allvar, eftersom det kan vara ett tecken på en intrakraniell blödning snarare än en ofarlig biverkning.
Du bör ta fenprokumon tillsammans med mat eller ett glas vatten för att minska mag- och tarmbesvär. Om illamående eller huvudvärk är ihållande och besvärande bör du diskutera med din läkare om en dosjustering eller byte till ett alternativt antikoagulerande läkemedel är lämpligt.
6. Leverskada (hepatotoxicitet)
Leverskada orsakad av fenprokumon anses vara idiosynkratisk – vilket innebär att den är oförutsägbar och inte uppstår som en dosberoende följd av läkemedlets farmakologiska verkan. Istället verkar det handla om en immunologisk eller metabolisk överkänslighetsreaktion hos vissa individer. Levern metaboliserar fenprokumon främst via enzymerna CYP2C9 och CYP3A4, och man tror att reaktiva metaboliter som bildas under denna process kan utlösa en immunmedierad attack mot levervävnaden. Skadorna kan vara allt från kolestatiska (blockering av gallflödet) till hepatocellulära (celldöd). Det verkar framför allt finnas en korskänslighet mellan fenprokumon och warfarin – personer som utvecklar leverskada av det ena läkemedlet kan reagera på liknande sätt om de byter till det andra läkemedlet. Uppkomsten av leverskada vid behandling med fenprokumon kan fördröjas med några månader.
Leverskada förekommer hos cirka 0,2 % av de personer som tar fenprokumon (Marcumar).
Vem bör inte ta fenprokumon (Marcumar)?
Fenprokumon är kontraindicerat (bör inte användas) för följande patientgrupper, eftersom riskerna klart överväger de potentiella fördelarna.
Gravida kvinnor. Fenprokumon passerar placentabarriären obehindrat och kan orsaka ett fetalt warfarinsyndrom (även kallat kumarinembryopati) under första trimestern – inklusive ansiktsmissbildningar, benfel, ögonavvikelser och utvecklingsstörning. Under andra och tredje trimestern kan läkemedlet orsaka blödningar hos fostret, inklusive intrakraniella blödningar, och är förknippat med fosterdöd.
Patienter med aktiva eller högriskblödningstillstånd. Hos patienter med blödningstillstånd, svår blödningsdiates (en benägenhet att blöda onormalt), magsår, aorta- eller hjärnaneurysm, bakteriell endokardit, eller hos dem som nyligen genomgått hjärn- eller ögonkirurgi, kan fenprokumons antikoagulerande effekt förvandla en redan farlig blödningstendens till en livshotande blödning.
Patienter med svår leversjukdom. Eftersom fenprokumon metaboliseras i levern och verkar genom att hämma de koagulationsfaktorer som produceras i levern, medför allvarlig leverinsufficiens en farlig dubbel risk: läkemedlet bryts inte ned ordentligt (vilket leder till ansamling och toxicitet) och den redan nedsatta levern producerar ännu färre koagulationsfaktorer, vilket dramatiskt ökar risken för okontrollerade blödningar.
Patienter med brist på protein C eller protein S. Patienter med brist på protein C eller protein S löper en betydligt förhöjd risk att utveckla kumarininducerad hudnekros vid behandlingsstart, på grund av det övergående protrombotiska tillståndet som uppstår under de första dagarna av behandlingen.
